Wpływ lamotryginy na przewodzenie impulsów w sercu – nowe badania

Czy lamotrygina zakłóca przewodzenie impulsów w sercu?

Badania na modelu mysim wykazały, że lamotrygina w stężeniach terapeutycznych może powodować anizotropowe spowolnienie przewodzenia impulsów w mięśniu sercowym, zwiększając ryzyko wystąpienia tachyarytmii komorowych typu reentry. Naukowcy z Ohio State University przeprowadzili kompleksową analizę porównawczą efektów kardiologicznych lamotryginy oraz flekainidu, skupiając się na ich wpływie na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu i potencjale proarytmicznym.

Lamotrygina, powszechnie stosowany lek przeciwpadaczkowy i stabilizator nastroju, blokuje zależne od napięcia kanały sodowe. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała ostrzeżenie dotyczące potencjalnych efektów kardiologicznych tego leku u pacjentów z chorobami serca. Dane in vitro sugerowały, że lamotrygina wykazuje aktywność antyarytmiczną klasy Ib i może spowalniać przewodzenie komorowe, potencjalnie promując arytmie. Lamotrygina została zatwierdzona w latach 90. jako lek przeciwpadaczkowy i stabilizator nastroju w chorobie dwubiegunowej. Jest szeroko przepisywana i szacuje się, że jest trzecim najczęściej przepisywanym lekiem przeciwpadaczkowym w Stanach Zjednoczonych. W przeprowadzonym badaniu naukowcy wykorzystali stężenie terapeutyczne lamotryginy (15 μmol/L) z dolnej granicy zakresu terapeutycznego (11,7-58,6 μmol/L) oraz flekainid (1 μmol/L; zakres terapeutyczny 0,5-2,4 μmol/L).

Przy zastosowanym stężeniu lamotrygina hamowała około 30% prądu sodowego przenoszonego przez NaV1.5 (dominujący izoform kanału sodowego w sercu) oraz aż 70% prądu przenoszonego przez NaV1.6 (inny izoform kanału sodowego obecny w mięśniu sercowym). Badania z wykorzystaniem mikroskopii superrozdzielczej STORM wykazały, że NaV1.5 jest wysoce wzbogacony w miejscach kontaktu komórka-komórka, czyli w obrębie dysków wstawkowych, podczas gdy NaV1.6 występuje również w tych strukturach, ale także w kanalikach poprzecznych. Co istotne, ekspozycja na lamotryginę prowadziła do wystąpienia nieutrwalonej tachykardii komorowej (VT) podczas stymulacji nasierdziowej przy długości cyklu 150 ms. Spośród dziewięciu serc traktowanych lamotryginą, siedem wykazało VT podczas stymulacji, a następnie spontaniczne nawroty nieutrwalonej VT. Spontaniczne nawroty VT ustąpiły w dwóch sercach, w których podjęto próbę wypłukania lamotryginy (>65 min). W przeciwieństwie do tego, flekainid nie wywoływał arytmii podczas stymulacji, a jedynie dwa serca wykazały spontaniczną nieutrwaloną VT.

Czy niejednorodne spowolnienie przewodzenia sprzyja VT?

Kluczową obserwacją badania było odkrycie, że lamotrygina spowalnia przewodzenie w sposób anizotropowy, czyli niejednolity w różnych kierunkach. Lek zmniejszał prędkość przewodzenia wzdłuż włókien mięśniowych (podłużnie) o 33% ± 13,3%, podczas gdy poprzecznie tylko o 15% ± 16% przy stymulacji z częstotliwością 150 ms. Przy wolniejszych częstotliwościach (180 i 200 ms), lamotrygina znacząco spowalniała tylko przewodzenie podłużne (odpowiednio o 30% ± 15,4% i 22% ± 8,6%). Dla porównania, flekainid spowalniał przewodzenie równomiernie w obu kierunkach (podłużnie o 29% ± 8,3%, 32% ± 9,4%, 30% ± 8,5% i poprzecznie o 27% ± 10%, 29% ± 6,9%, 27% ± 5,3%) przy wszystkich testowanych długościach cyklu (150, 180 i 200 ms). Co istotne, flekainid spowalniał przewodzenie poprzeczne w większym stopniu niż lamotrygina, co skutkowało równomiernym spowolnieniem przewodzenia zarówno w kierunku podłużnym, jak i poprzecznym. Ta dysproporcja w spowolnieniu przewodzenia pod wpływem lamotryginy prowadziła do zmiany współczynnika anizotropii (stosunku prędkości przewodzenia podłużnego do poprzecznego), co może stanowić mechanizm proarytmiczny.

Badacze zidentyfikowali anizotropowe reentry jako prawdopodobny mechanizm arytmii indukowanej przez lamotryginę. Reentry opiera się na zależnych od kierunku zmianach w przewodzeniu, prowadzących do bloku w kierunku preferencyjnego spowolnienia. Pozwala to obwodowi reentry być mniejszym niż przewidywany przez klasyczny model “wiodącego kręgu”, co potencjalnie wyjaśnia, dlaczego małe serce myszy mogło ujawnić proarytmiczny efekt lamotryginy. Do oceny natury indukowanej przez lamotryginę VT wykorzystano mapy fazowe, gdzie każdy komponent potencjału czynnościowego odpowiada wartości fazowej między -π a π. Mapy te wykazały aktywność reentry w obecności lamotryginy, z początkiem w prawym podstawnym obszarze komory. Co istotne, wszystkie VT mapowane podczas stymulacji (n=7) miały charakter reentry, co sugeruje, że lamotrygina promuje VT typu reentry poprzez spowolnienie przewodzenia, głównie w kierunku podłużnym.

Badacze zwracają również uwagę, że lamotrygina może blokować białko połączeń szczelinowych koneksynę 43 (Cx43) przy stężeniach terapeutycznych (IC50 ~ 20 μmol/L), co może przyczyniać się do nieproporcjonalnego spowolnienia przewodzenia i VT typu reentry. Wcześniejsze badania wykazały, że farmakologiczne rozłączenie połączeń szczelinowych za pomocą karbenoksolonu spowalnia przewodzenie anizotropowo, a w połączeniu z inhibicją NaV1.5 osiągniętą przy 0,5 μmol/L flekainidu, prowadzi do VT typu reentry.

Jakie konsekwencje kliniczne ma stosowanie lamotryginy?

Interesującym aspektem badania było również porównanie wpływu obu leków na parametry elektrokardiograficzne. Flekainid wydłużał odstęp QRS i efektywny okres refrakcji (ERP), natomiast lamotrygina nie wykazywała istotnego wpływu na te parametry. Zgodnie z wcześniejszym doniesieniem, że spowolnienie przewodzenia poprzecznego wydłuża czas trwania zespołu QRS, ekspozycja na flekainid skutkowała wydłużeniem QRS w rejestrowanym EKG i wydłużeniem ERP. Z drugiej strony, lamotrygina nieproporcjonalnie wpływała na przewodzenie podłużne, co skutkowało zmianą współczynnika anizotropii, bez znaczącego wydłużenia QRS czy ERP. Żaden z leków nie wpływał znacząco na czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) ani odstęp QT.

Autorzy badania podkreślają, że chociaż ich wyniki sugerują, że klinicznie istotne stężenia lamotryginy zwiększają ryzyko VT w sercach myszy, należy zachować ostrożność przy ekstrapolacji tych wyników na ludzi. Różnice w częstości akcji serca (u myszy 10 razy wyższa niż u ludzi), morfologii potencjału czynnościowego, ekspresji kanałów jonowych i głównych prądach repolaryzacyjnych między ludźmi a myszami mogą wpływać na obserwowane efekty. Blokada zależna od częstotliwości obserwowana przy stosowaniu lamotryginy może nasilać się przy wyższych częstościach pracy serca, promując anizotropowe spowolnienie przewodzenia i tym samym tworząc substrat dla reentry VT obserwowanego w modelu mysim przy znacznie wyższych częstotliwościach niż raportowane u pacjentów. Niemniej jednak, badanie to dostarcza istotnych informacji na temat potencjalnego mechanizmu proarytmicznego lamotryginy, co może mieć znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca lub innymi czynnikami ryzyka arytmii.

Badania epidemiologiczne dotyczące związku między stosowaniem lamotryginy a VT dają niejednoznaczne wyniki. Metaanaliza 26 badań obejmujących 24 962 pacjentów, z których 2326 stosowało lamotryginę, nie wykazała pozytywnej korelacji między lamotryginą a nieprawidłowościami EKG lub nagłym zgonem. Jednak żadne z badań włączonych do tej metaanalizy nie badało ryzyka lamotryginy u osób z istniejącą chorobą serca. Podobnie duńskie populacyjne badanie kohortowe z ponad 90 000 pacjentów przyjmujących lamotryginę nie wykazało związku między lamotryginą a zaburzeniami przewodzenia sercowego u osób bez wcześniejszej chorobowości sercowej ani śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny u osób z wcześniejszymi schorzeniami sercowymi. Dodatkowo, retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne 101 przypadków nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce (SUDEP) i 199 żyjących kontroli z padaczką wykazało, że lamotrygina prawdopodobnie nie jest związana ze zwiększonym długoterminowym ryzykiem SUDEP. Interesująco, retrospektywne badanie z 96 starszymi pacjentami szpitala Veterans Affairs wykryło nieprawidłowości w EKG u siedmiu pacjentów, potencjalnie związane z lamotryginą. Natomiast niedawne badanie kohortowe obejmujące ponad 280 000 pacjentów potwierdziło silny związek między lamotryginą a ryzykiem VT, niezależnie od strukturalnej choroby serca.

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne, sugerując potrzebę zwiększonej czujności podczas przepisywania lamotryginy, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka arytmii. Konieczne są dalsze badania na modelach zwierzęcych o fizjologii bardziej zbliżonej do ludzkiej, aby lepiej zrozumieć potencjalny proarytmiczny mechanizm lamotryginy i określić, czy monitorowanie EKG powinno być zalecane u pacjentów przyjmujących ten lek.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone na modelu mysim wykazały, że lamotrygina w stężeniach terapeutycznych może prowadzić do anizotropowego spowolnienia przewodzenia impulsów w mięśniu sercowym. Lek hamuje około 30% prądu sodowego przenoszonego przez NaV1.5 oraz 70% prądu przenoszonego przez NaV1.6. Ekspozycja na lamotryginę prowadziła do wystąpienia nieutrwalonej tachykardii komorowej podczas stymulacji nasierdziowej. Charakterystyczne dla działania lamotryginy jest niejednorodne spowolnienie przewodzenia w różnych kierunkach, co może stanowić mechanizm proarytmiczny. Badania epidemiologiczne dotyczące związku między stosowaniem lamotryginy a tachykardią komorową dają niejednoznaczne wyniki, jednak najnowsze badanie kohortowe potwierdza związek między lekiem a ryzykiem VT. Wyniki sugerują potrzebę zwiększonej czujności podczas przepisywania lamotryginy, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka arytmii.