Model PBPK w terapii lamotryginą u kobiet w ciąży – korzyści i zastosowanie

Czy model PBPK poprawia bezpieczeństwo terapii u kobiet w ciąży?

Badanie przedstawia model farmakokinetyczny oparty na fizjologii (PBPK) opracowany w celu przewidywania zmian w farmakokinetyce lamotryginy u kobiet w ciąży oraz ich płodów. Model ten pozwala na optymalizację dawkowania leku przeciwpadaczkowego w celu zapewnienia zarówno skuteczności terapeutycznej, jak i bezpieczeństwa płodu.

W badaniu wykorzystano metodę modelowania PBPK, która umożliwia symulację profili stężenia leków w organizmie w oparciu o realistyczne struktury fizjologiczne. Początkowo stworzono model dla kobiet nieciężarnych w programie PK-Sim, który następnie rozbudowano w MoBi o specyficzne kompartmenty związane z ciążą, takie jak łożysko, płód, płyn owodniowy i inne struktury. Model został zwalidowany przy użyciu danych klinicznych pochodzących z literatury oraz danych z monitorowania stężeń terapeutycznych (TDM).

Czy wiesz, jak ciąża wpływa na działanie lamotryginy?

Populację badaną stanowiły kobiety w różnych okresach ciąży: wczesnym (1-13 tygodni), środkowym (14-28 tygodni) i późnym (29-42 tygodni). Jako grupa referencyjna posłużyły kobiety nieciężarne w wieku 20-40 lat. Parametry farmakokinetyczne lamotryginy zostały zmodyfikowane dla poszczególnych okresów ciąży, uwzględniając zmiany w aktywności enzymów metabolizujących lek, głównie UDP-glukuronozylotransferazy (UGT1A4).

Epilepsja jest powszechnym przewlekłym zaburzeniem mózgu, występującym u około 0,3%-0,5% kobiet w ciąży. Co więcej, u 14%-32% kobiet w ciąży z epilepsją obserwuje się zwiększoną częstotliwość napadów. Kobiety ciężarne z epilepsją mają podwyższone ryzyko śmiertelności, a ich dzieci są dwukrotnie bardziej narażone na wady wrodzone w porównaniu z dziećmi urodzonymi przez matki bez epilepsji.

Lamotrygina (Lamictal) jest lekiem przeciwpadaczkowym drugiej generacji, szeroko stosowanym u kobiet w ciąży ze względu na niską częstość występowania wad wrodzonych. Lek jest w 90% metabolizowany poprzez szlak glukuronidacji, a pozostałe 10% jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Enzymami zaangażowanymi w szlak glukuronidacji lamotryginy są UDP-glukuronozylotransferazy (UGT1A4, UGT1A3 i UGT2B7), przy czym UGT1A4 metabolizuje leki 10-krotnie skuteczniej niż UGT1A3.

Jak optymalnie dostosować dawkowanie lamotryginy u kobiet w ciąży?

Wyniki badania wykazały znaczące zmiany w farmakokinetyce lamotryginy podczas ciąży. W porównaniu do stanu przed ciążą, pole pod krzywą stężenia (AUC) zmniejszyło się średnio o 66,5%, 71,1% i 81,2% odpowiednio we wczesnej, środkowej i późnej ciąży. Jednocześnie klirens leku wzrósł o 72,9%, 81,9% i 128,3% w kolejnych okresach ciąży. Maksymalne stężenia w stanie stacjonarnym (Cmax,ss) zmniejszyły się o 45,7%, 50,9% i 59,6%, a minimalne stężenia (Cmin,ss) obniżyły się o 58,8%, 64,1% i 75,7% w porównaniu do wartości przed ciążą.

Częstotliwość napadów podczas ciąży może wzrosnąć z powodu obniżenia stężenia lamotryginy w osoczu, związanego ze zmianami w farmakokinetyce. Średnio stężenie lamotryginy w osoczu zmniejsza się o 68% podczas ciąży. Dodatkowo klirens leku wzrasta nawet o 300% w porównaniu do stanu przed ciążą. Odpowiadające temu niskie stężenia w osoczu prowadzą do słabej skuteczności i napadów, zagrażając życiu matki i płodu.

Na podstawie tych danych autorzy zaproponowali zwiększenie dawki lamotryginy trzykrotnie we wczesnej i środkowej ciąży oraz pięciokrotnie w późnej ciąży w porównaniu do dawki wyjściowej. Jednak ze względu na bezpieczeństwo płodu (przyjmując stężenie ryzyka dla płodu na poziomie 4,87 mg/L), zalecono nieprzekraczanie maksymalnych dawek dobowych: przy podawaniu raz dziennie – 400 mg, 500 mg i 700 mg, a przy podawaniu dwa razy dziennie – 300 mg, 400 mg i 600 mg odpowiednio we wczesnej, środkowej i późnej ciąży.

Czy łożysko stanowi barierę dla lamotryginy?

Istotnym elementem badania była ocena przepuszczalności łożyskowej lamotryginy przy użyciu trzech różnych metod: perfuzji izolowanego kotyledonu, przepuszczalności komórek Caco-2 oraz metody domyślnej MoBi. Metoda perfuzji izolowanego kotyledonu okazała się najdokładniejsza w przewidywaniu stężeń leku w krwi pępowinowej płodu, co potwierdiono przez porównanie z danymi klinicznymi. Średni współczynnik stężenia płodowego do matczynego (Cf/Cm) wyniósł 1,49, co potwierdza, że lamotrygina łatwo przenika przez łożysko i może osiągać wyższe stężenia u płodu niż u matki.

Duże ilości lamotryginy mogą przenikać przez łożysko, potencjalnie wywołując negatywne skutki. Przykładowo, zgłoszono przypadek 16-dniowego niemowlęcia, które uległo uduszeniu po otrzymaniu przedawkowanej dawki lamotryginy podanej przez matkę. Poziom lamotryginy we krwi płodu w momencie uduszenia wynosił 4,87 mg/L. Sugeruje to, że dawka musi być ograniczona podczas ciąży, aby zapewnić bezpieczeństwo płodu.

Czy po porodzie należy korygować dawkowanie lamotryginy?

Badanie to ma kluczowe znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ dostarcza szczegółowych informacji na temat zmian farmakokinetycznych lamotryginy podczas ciąży oraz wskazówek dotyczących dostosowania dawkowania. Zrozumienie tych zmian może pomóc lekarzom w precyzyjnym dawkowaniu lamotryginy u kobiet w ciąży, co jest istotne dla kontroli napadów padaczkowych przy jednoczesnym zapewnieniu bezpieczeństwa płodu.

Zgodnie z zaleceniami producenta, typowy zakres dawkowania lamotryginy wynosi 100-700 mg dziennie. W badaniu symulowano schematy dawkowania raz dziennie (100-700 mg) oraz dwa razy dziennie (50-350 mg), aby porównać różnice w farmakokinetyce lamotryginy między stanem przed ciążą a ciążą.

Stężenia lamotryginy w surowicy szybko wracają do poziomów sprzed ciąży w ciągu kilku dni po porodzie i całkowicie wracają do normy 2-3 tygodnie po porodzie, co sugeruje, że po porodzie konieczne jest stopniowe zmniejszanie dawki, aby uniknąć reakcji toksycznych.

Jakie wyzwania stoją przed modelowaniem farmakokinetycznym lamotryginy?

Ograniczenia badania obejmują brak uwzględnienia polimorfizmów enzymu UGT1A4 oraz ograniczoną dostępność danych klinicznych dotyczących stosowania lamotryginy u kobiet w ciąży i płodów ze względów etycznych. Ponadto ocena modelu może być ograniczona, ponieważ opiera się wyłącznie na stężeniach minimalnych w stanie stacjonarnym do walidacji. Autorzy podkreślają, że proponowane schematy dawkowania wymagają potwierdzenia w warunkach klinicznych przed wprowadzeniem zmian w terapii.

Podsumowując, badanie to opisuje zmiany farmakokinetyczne lamotryginy u matki i płodu podczas ciąży, co pozwala lepiej przewidywać ekspozycję matki i płodu oraz pogłębia zrozumienie stosowania lamotryginy w ciąży. Wyniki symulacji wykazały, że stężenia lamotryginy w osoczu znacznie się zmniejszają podczas ciąży, co wymaga dostosowania dawki w celu kontrolowania napadów i zapewnienia bezpieczeństwa płodu. Badanie dostarcza informacji do podejmowania decyzji klinicznych dotyczących stosowania lamotryginy podczas ciąży, z jednoczesnym uwzględnieniem matki i płodu.

Podsumowanie

Model farmakokinetyczny PBPK został opracowany w celu przewidywania zmian w działaniu lamotryginy u kobiet ciężarnych i ich płodów. Badania wykazały znaczące zmiany w farmakokinetyce leku podczas ciąży, w tym zmniejszenie pola pod krzywą stężenia o 66,5-81,2% oraz wzrost klirensu o 72,9-128,3% w zależności od okresu ciąży. Na podstawie tych danych zalecono zwiększenie dawki lamotryginy trzykrotnie we wczesnej i środkowej ciąży oraz pięciokrotnie w późnej ciąży, przy jednoczesnym nieprzekraczaniu maksymalnych dawek dobowych ze względu na bezpieczeństwo płodu. Lamotrygina łatwo przenika przez łożysko, osiągając wyższe stężenia u płodu niż u matki. Po porodzie stężenia leku wracają do normy w ciągu 2-3 tygodni, co wymaga stopniowego zmniejszania dawki. Model PBPK stanowi cenne narzędzie wspierające optymalizację terapii przeciwpadaczkowej u kobiet w ciąży.