Model PBPK w terapii lamotryginą – nowe narzędzie monitorowania leczenia

Czym jest epilepsja i jakie znaczenie ma lamotrygina w terapii?

Epilepsja jest przewlekłą chorobą układu nerwowego spowodowaną wysoce zsynchronizowanymi i samoograniczającymi się nieprawidłowymi wyładowaniami neuronów mózgowych. Zajmuje drugie miejsce wśród najczęstszych przewlekłych chorób neurologicznych i charakteryzuje się nawracającymi, epizodycznymi, przejściowymi i stereotypowymi zaburzeniami funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Napady epileptyczne przejawiają się złożonymi i zróżnicowanymi objawami klinicznymi, takimi jak skurcze mięśni, tetaniczne drgawki kończyn oraz utrata świadomości. Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia z 2019 roku, na całym świecie choruje na epilepsję blisko 50 milionów osób, a rocznie odnotowuje się około 400 000 nowych przypadków. Epilepsja znacząco wpływa na ogólną jakość życia pacjentów i stanowi istotne obciążenie ekonomiczne zarówno dla rodzin, jak i dla społeczeństwa.

Lamotrygina, związek fenylotriazynowy, została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) jako lek w postaci tabletek doustnych. Ze względu na swój unikalny mechanizm działania i szybki początek efektów terapeutycznych, jest zalecana w leczeniu osób z rozpoznaną epilepsją oraz zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi. Liczne prospektywne, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne wykazały korzystną skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo lamotryginy w leczeniu epilepsji. Mimo korzyści terapeutycznych, lamotrygina może wywoływać niepożądane reakcje, w tym zawroty głowy, senność, zmęczenie i bóle głowy. Kliniczne monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu jest niezbędne, aby zapobiec działaniom niepożądanym podczas leczenia pacjentów z epilepsją. Oprócz terapeutycznego monitorowania leków (TDM), należy kompleksowo ocenić indywidualne cechy pacjentów, szczególnie w populacjach specjalnych.

Złożone i różnorodne zmiany fizjologiczne w populacjach specjalnych, takich jak dzieci, osoby z zaburzeniami nerek, kobiety w ciąży oraz pacjenci przyjmujący leki hamujące lub indukujące enzymy, znacząco wpływają na dyspozycję i ekspozycję leków w organizmie. Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy zostały dokładnie zbadane u dorosłych, dane kliniczne dotyczące lamotryginy, zwłaszcza jej zachowania farmakokinetycznego (PK) w populacjach specjalnych, są stosunkowo ograniczone, co sprawia, że te wrażliwe populacje mogą być narażone na potencjalne ryzyko związane z dawkowaniem, w tym suboptymalne wyniki terapeutyczne i niepożądane reakcje na lek. Przeprowadzenie rozległych badań PK in vivo w populacjach specjalnych nie jest idealne ani wykonalne ze względu na względy etyczne i ograniczenia techniczne. Dlatego konieczne jest opracowanie nowatorskiego podejścia do zrozumienia zachowania PK leków w określonych populacjach i racjonalnego przewidywania ekspozycji na lek.

Czy model PBPK może zrewolucjonizować monitorowanie terapeutyczne?

W ostatnich latach fizjologicznie oparte modelowanie farmakokinetyczne (PBPK) staje się coraz bardziej popularne w szacowaniu zmian w zachowaniu PK leków oraz w opracowywaniu wytycznych dotyczących nowych leków. Koncepcja modelu PBPK została zaproponowana przez Teorella, szwedzkiego fizjologa i biofizyka, w 1937 roku. Model ten, oparty na anatomii, fizjologii i biochemii, integruje właściwości fizykochemiczne leków z odpowiednimi parametrami klinicznymi, aby symulować dyspozycję leku w organizmie i dalej badać procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Model PBPK, uwzględniający zmiany fizjologiczne w populacjach specjalnych, może służyć jako niezawodne narzędzie do oceny właściwości PK w różnych populacjach, nawet tych ze schorzeniami, i opracowywania odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania. Organy regulacyjne, takie jak FDA, Europejska Agencja Leków oraz Międzynarodowa Rada ds. Harmonizacji, zasugerowały wykorzystanie modelowania i symulacji jako środka kierowania rozwojem leków i określania odpowiednich dawek dla populacji specjalnych.

Lamotrygina jest stosowana jako długoterminowy środek terapeutyczny w leczeniu epilepsji; jednak niesie ze sobą ryzyko, szczególnie jeśli początkowa dawka jest zbyt wysoka lub jeśli dawka jest zwiększana zbyt szybko. Stopniowe miareczkowanie i TDM mogą zmniejszyć ryzyko toksyczności i działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę wewnętrzną zmienność wśród pacjentów, praktyka kliniczna wymaga uwzględnienia indywidualnych cech pacjenta w metabolizmie leków, szczególnie w populacjach specjalnych. Monitorowanie stężeń we krwi służy jako kluczowy punkt odniesienia dla tych grup. Model PBPK jawi się jako strategiczne narzędzie, które pomaga w ocenie naukowej ścisłości i kompleksowości leku przed leczeniem, jednocześnie oferując klinicystom cenne informacje wspierające racjonalne stosowanie leku.

Dotychczas prowadzono badania nad opracowaniem modeli lamotryginy w określonych populacjach, koncentrując się głównie na pacjentach pediatrycznych. Badania te dotyczyły przede wszystkim wpływu odpowiednich parametrów fizjologicznych przewodu pokarmowego, rozpuszczalności formulacji leku i praktyk karmienia piersią na farmakokinetykę lamotryginy. Jednak istnieje zauważalny brak danych dotyczących stężeń lamotryginy podczas początkowej fazy leczenia, w trakcie długotrwałego podawania oraz w warunkach stanu stacjonarnego. Ponadto istnieje ograniczona wiedza na temat zmiany ekspozycji na lamotryginę w populacjach z zaburzeniami nerek. W niniejszym badaniu ustanowiono model PBPK lamotryginy, a następnie zweryfikowano jego wiarygodność. Ekstrapolację tego modelu zastosowano dla pacjentów po raz pierwszy przyjmujących lamotryginę oraz dla populacji specjalnych, takich jak osoby z zaburzeniami nerek, w celu oszacowania zachowania PK leku, ekspozycji w osoczu oraz progów leczenia i toksyczności lamotryginy.

Jakie dowody potwierdzają trafność modelu farmakokinetycznego?

Ustanowiony model będzie służyć jako cenne narzędzie uzupełniające ograniczone kliniczne dane PK w specjalnych populacjach pacjentów i może być stosowany do ułatwienia TDM oraz optymalizacji schematów dawkowania w leczeniu epilepsji poprzez badania symulacyjne zmian stężenia lamotryginy.

Wizualne kontrole predykcyjne sugerują, że przewidywany średni profil PK dobrze pasował do obserwowanych wartości klinicznych. Większość obserwowanych punktów dla przewidywanej średniej krzywej stężenie-czas znajdowała się w zakresie percentyli 5 i 95 zmienności, potwierdzając wydajność predykcyjną modelu w prognozowaniu charakteru dyspozycyjnego leku w zakresie dawek od 25 mg do 300 mg. Wykresy walidacji modelu i symulowane profile PK po wielokrotnym doustnym podaniu lamotryginy potwierdzają moc predykcyjną tego modelu. Wykresy dobroci dopasowania dostarczają wizualnego potwierdzenia solidności modelu PBPK w dokładnym przewidywaniu większości danych klinicznych związanych z lamotryginą. Ponadto przewidywane wartości pola pod krzywą (AUC), C_max, czasu półtrwania i T_max mieściły się w zakresie od 0,5 do 2,0 razy obserwowanych wartości AUC w odpowiednich badaniach. Sugeruje to, że konstrukcja i walidacja modelu PBPK lamotryginy u dorosłych zakończyła się sukcesem, co jest powszechnie uznawane.

Aby określić najbardziej wrażliwe parametry w modelu, przeprowadzono analizę wrażliwości na podstawie symulowanego doustnego podania 100 mg lamotryginy. W przypadku globalnej analizy parametrów AUC, analiza wrażliwości parametrów 179 modeli PBPK wykazała, że najbardziej wpływowymi parametrami były dawka, waga nerki-ciało, klirens nerki-osocze i inne. W przypadku analizy całkowitych parametrów C_max, najbardziej wpływowymi parametrami były dawka, lipofilność, frakcja niezwiązana, pKa i inne. Wartości wrażliwości większe niż 1,0 wskazywały, że parametry testowego modelu miały znaczący wpływ na przewidywane AUC i C_max. Ogólnie analiza wrażliwości wykazała, że większość parametrów modelowania miała niewielki wpływ na AUC i C_max lamotryginy.

W jaki sposób PBPK optymalizuje dawkowanie i TDM w praktyce klinicznej?

Po zweryfikowaniu modelu u zdrowych ochotników, dorosły model PBPK został rozszerzony na populację pediatryczną poprzez integrację zmian ontogenetycznych specyficznych dla fizjologii i modalności. Profile PK lamotryginy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat, po pojedynczej dawce, zostały wykorzystane do walidacji pediatrycznego modelu PBPK. Ważność modelu została wizualnie potwierdzona poprzez porównanie przewidywanych i obserwowanych parametrów PK. Większość obserwowanych punktów znajdowała się w zakresach percentyli 5 i 95, wskazując na udaną ekstrapolację modelu do populacji pediatrycznej. Symulacja wykazała zadowalającą wydajność w prognozowaniu danych wśród dzieci w wieku poniżej i powyżej 6 lat. Błędy krotności dla AUC, C_max, czasu półtrwania i T_max mieściły się w zakresie od 0,5 do 2,0, wskazując, że schemat dawkowania oparty na lamotryginie był wystarczający do osiągnięcia podobnego zachowania PK u pacjentów pediatrycznych.

Przeprowadzono dodatkowe eksploracyjne symulacje na ustanowionych modelach dla dorosłych i dzieci w celu zbadania ekspozycji na lek dla ułatwienia TDM w leczeniu klinicznym. Charakterystyki specyficzne dla leku pozostały niezmienione. Parametry fizjologiczne i charakterystyki populacji zostały ustawione zgodnie z rzeczywistymi warunkami klinicznymi różnych populacji w różnych okresach. Strategia modelowa dla lamotryginy, mająca zastosowanie do różnych populacji, została wykorzystana do symulacji i oceny terapeutycznych parametrów PK schematów dawkowania zalecanych przez WHO i FDA dla dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Symulacja PK, wykorzystująca zalecane przez FDA dawki dla dorosłych i dzieci, ułatwia badanie zakresu stężeń we krwi i ekspozycji na lek dla pierwszego lub długoterminowego leczenia, dostarczając cennych informacji dla TDM w praktyce klinicznej.

Po walidacji modelu u zdrowych osób, główne zmiany fizjologiczne związane z uszkodzeniem nerek zostały zintegrowane z modelem specyficznym dla choroby w celu zilustrowania zastosowania modelu do informowania o wyborze dawek dla pacjentów z niewydolnością nerek. Modelowanie PBPK przewidziało wpływ różnych stopni dysfunkcji nerek na stężenie lamotryginy w osoczu po pojedynczej doustnej dawce 200 mg. Do oceny wpływu ciężkości choroby na wzrost AUC u pacjentów z niewydolnością nerek zastosowano wykresy pudełkowe. Wartości AUC dla osocza po pojedynczym doustnym podaniu 200 mg lamotryginy wzrastały wraz z ciężkością uszkodzenia nerek w porównaniu z wartościami dla zdrowych dorosłych. Dawki lamotryginy w różnych grupach z uszkodzeniem nerek zostały dostosowane na podstawie przewidywania AUC w zdrowej populacji, aby osiągnąć porównywalną ekspozycję w osoczu. Aby osiągnąć taki sam efekt leczniczy jak w zdrowej populacji, zalecana dawka powinna być dostosowana do około 78% dla umiarkowanej niewydolności nerek, 65% dla ciężkiej niewydolności nerek i 55% dla populacji z końcową niewydolnością nerek. Symulacje przeprowadzone przez model miały na celu uzupełnienie braków danych ze względu na brak klinicznych danych PK dla pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek.

Niniejsze badanie ustanowiło doustny model PBPK dla lamotryginy, który został odpowiednio oceniony i opisany in vivo wśród dorosłych. W pełni oceniono progi farmakokinetyczne i wartości ekspozycji dla klinicznie bezpiecznych i skutecznych dawek zalecanych przez FDA do początkowego i długoterminowego leczenia epilepsji u dorosłych i dzieci w wieku 2-12 lat. Na podstawie modelu dla dorosłych, modele PBPK zostały wykorzystane do uwzględnienia profili farmakokinetycznych w populacjach z niewydolnością nerek i dostarczenia zaleceń dotyczących dawkowania lamotryginy u pacjentów cierpiących na różne stopnie upośledzenia funkcji nerek.

Wykorzystując badania kliniczne niewykorzystane w początkowym opracowaniu modelu jako narzędzia zewnętrznej walidacji i oceny, zaobserwowano, że symulowane spektra farmakokinetyczne pasowały do wyników empirycznych. Ponadto model nie tylko przewiduje i potwierdza kształt krzywej PK, ale także ocenia kluczowe parametry PK, takie jak AUC, a także czas osiągnięcia stężenia szczytowego leku i czas półtrwania, które mają zastosowanie do oceny innych scenariuszy dyspozycji leku. Wyniki pokazują, że parametry PK symulowane przez model PBPK lamotryginy u zdrowych dorosłych spełniają standardowy próg błędu dwukrotności. Niemniej jednak, dokładność przewidywań symulacji wielodawkowej może być pod wpływem kilku czynników, w tym wydajności modelu, ekstrakcji danych z obserwacji, zmian fizjologicznych podczas podawania, ograniczonych punktów próbkowania, niedokładnych czasów próbkowania i innych zmiennych. Mimo to, wyniki walidacji symulacji wielodawkowej wykazały, że krytyczne parametry wpływające na zachowanie PK lamotryginy i jej proces dyspozycji są kompleksowo uchwycone.

Jakie wyzwania i perspektywy stoją przed modelami PBPK?

Typowo, podawanie lamotryginy obejmuje stopniowe zwiększanie dawki, a symulacja wielodawkowa może lepiej demonstrować proces stanu stacjonarnego stężenia w osoczu od niskich do wysokich dawek. Oczekuje się, że ta metoda pomoże klinicystom w spersonalizowanym przewidywaniu dawki i TDM długoterminowego leczenia epilepsji. Wyniki oprogramowania dla rzeczywistych zastosowań klinicznych mogą być obciążone w stosunku do rzeczywistych wartości monitorowania ze względu na różnice w funkcjonowaniu fizjologicznym między poszczególnymi pacjentami, terapie wielolekowe i złożone choroby podstawowe.

Uzyskanie danych dotyczących ekspozycji na lek dla populacji pediatrycznej jest trudne, co sprawia, że określenie odpowiednich schematów dawkowania dla pacjentów pediatrycznych stanowi wyzwanie w rozwoju leków pediatrycznych. Pediatryczny model PBPK wykazał rozsądną zdolność do replikacji profili PK lamotryginy u pacjentów pediatrycznych. W praktyce klinicznej, dawkowanie pediatryczne jest dostosowane do masy ciała, co zazwyczaj skutkuje niższymi całkowitymi dawkami leku niż u dorosłych, ale często daje porównywalne lub nawet wyższe stężenia w osoczu, co potwierdzają badania modelowe. Może to być przypisane zmniejszonej objętości osocza i przestrzeni dystrybucji u dzieci. Związek między zwiększonym czasem opróżniania żołądka a wynikającymi z tego niższymi przewidywanymi wartościami C_max i zwiększonymi wartościami T_max wymaga dalszych badań, szczególnie u dzieci w wieku 2-6 lat. Nadal nie jest jasne, czy obserwowane zmiany we wzorcach absorpcji w tej grupie wiekowej można przypisać wolniejszemu opróżnianiu żołądka czy innym czynnikom. Warto zauważyć, że wchłanianie leków doustnych zależy od ważnych zmiennych fizjologicznych, takich jak fuzja zależna od pH, czas opróżniania żołądka i motoryka przewodu pokarmowego, z których wszystkie wykazują progresję zależną od wieku. Ponadto, relacje ekspozycja-bezpieczeństwo dla środków farmakologicznych mogą się różnić, a pacjenci pediatryczni potencjalnie mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na działania niepożądane w porównaniu z dorosłymi. W konsekwencji, stężenia we krwi i ekspozycje na lek u pacjentów z epilepsją muszą być oceniane w celu informowania o projektowaniu bezpiecznych i skutecznych schematów dawkowania zarówno dla początkowego leczenia, jak i długoterminowego podawania terapeutycznego.

Lamotrygina jest zazwyczaj podawana długoterminowo w leczeniu epilepsji. W praktyce klinicznej, schemat dawkowania jest stopniowo dostosowywany na podstawie odpowiedzi terapeutycznej, takiej jak osiągnięcie optymalnej kontroli napadów, a następnie utrzymywany na stabilnej dawce. Dla pacjentów nowo zdiagnozowanych z epilepsją, konieczne jest stopniowe zwiększanie dawki z ostrożnością, aby zminimalizować ryzyko przekroczenia zakresu stężenia w stanie stacjonarnym przy maksymalnej zalecanej dawce. W konsekwencji, istotne jest wyjaśnienie właściwości PK leku po wielokrotnych schematach dawkowania.

Aby uniknąć braku publicznie dostępnych danych, nasz model uwzględnia zalecany schemat dla dorosłych i dzieci wymieniony na etykiecie FDA, aby ocenić stężenia leku w stanie stacjonarnym i ekspozycję w zakresie dawkowania jako odniesienie dla początkowego schematu dawkowania. Wyniki modelu przewidują spektra stężeń terapeutycznych i ustanawiają bezpieczne górne limity dla początkowego podawania do homeostazy zarówno u dorosłych, jak i dzieci w różnych grupach wiekowych, które są zgodne z wytycznymi TDM ustanowionymi przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową (ILAE), a także z zalecanymi stężeniami referencyjnymi dla lamotryginy w Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) dla leczenia epilepsji u dorosłych, które wahają się od 3 mg/L do 15 mg/L. Wyniki te również uwzględniają wcześniej nieobecny zakres referencyjny dla populacji pediatrycznych. Informacje te mogą pomóc klinicystom w określeniu stężeń progowych odpowiadających różnym dawkom, ułatwiając tym samym racjonalizację miareczkowania leku zarówno dla nowych, jak i długoterminowych pacjentów. Ponadto, na podstawie objawów klinicznych pacjenta, klinicyści mogą dostosować rodzaj leku, dawkę i częstotliwość, aby poprawić leczenie epilepsji, zapobiegając napadom i minimalizując ekspozycję pacjenta na niepotrzebne zdarzenia niepożądane.

Ze względu na dużą zmienność między osobnikami, nie może to całkowicie rozwiązać i zastąpić znaczenia TDM. Wcześniejsze badania kliniczne sugerują, że należy zachować ostrożność podczas miareczkowania dawek powyżej zalecanego górnego limitu, co wymaga starannego monitorowania wszelkich działań niepożądanych. Toksyczność lamotryginy stopniowo wzrasta wraz ze wzrostem stężenia w surowicy, podczas gdy występowanie zdarzeń niepożądanych znacznie nasila się przy stężeniach przekraczających 13-14 mg/L. Dowody wspierające korelację między ekspozycją na lamotryginę a jej skutecznością, taką jak kontrola napadów, są ograniczone. Ponadto, brak badań klinicznych dotyczących wyższych dawek pozostawia niejasne ryzyko działań niepożądanych. Model lamotryginy, używany w połączeniu z TDM, służy jako nieocenione narzędzie w zarządzaniu pacjentem. Ułatwia wdrażanie świadomych symulacji wstępnego leczenia podczas optymalizacji schematów lekowych. Klinicyści dokonują oceny według masy ciała i innych dostępnych cech fizjologicznych indywidualnych pacjentów pediatrycznych, umożliwiając spersonalizowane przewidywanie stężenia leku we krwi poszczególnych pacjentów po podaniu za pomocą oprogramowania w celu wspomagania TDM.

Jednak różnice między niedostępnymi indywidualnymi parametrami fizjologicznymi a wbudowanymi parametrami oprogramowania mogą wpływać na wchłanianie i metabolizm leku. Jednocześnie złożoność indywidualnego procesu rozwoju dziecka również wpłynie na przewidywanie i monitorowanie leków przez oprogramowanie. To podejście pomaga w szacowaniu zakresów stężeń leku do projektowania schematów dawkowania, z celami optymalizacji wyników klinicznych, minimalizacji działań niepożądanych i wspierania klinicystów w podejmowaniu indywidualnych decyzji terapeutycznych.

Gromadzące się dowody w prognozowaniu zachowania PK u osób z przewlekłą chorobą nerek sugerują potencjał modeli PBPK jako substytutu badań klinicznych w dostosowywaniu podawania leków do eliminacji nerkowej. Lamotrygina jest głównie wydalana z moczem, więc wszelkie zmiany w funkcjonowaniu nerek wpłyną na zachowanie PK lamotryginy. W tym badaniu dokonano dostosowań parametrów fizjologicznych modelu PBPK w odpowiedzi na pogorszenie funkcji nerek, podczas gdy parametry fizykochemiczne pozostały niezmienione. Wyniki wskazują, że spadek funkcji nerek miał ograniczony wpływ na C_max, ale znaczący wpływ na AUC, skutkując akumulacją lamotryginy. Według Drugbank, lamotrygina akumuluje się w nerkach samców szczurów i może zachowywać się podobnie u ludzi. Wynik ten może zwiększać ryzyko toksyczności leku i występowania zdarzeń niepożądanych. Akumulacja lamotryginy wynikająca ze zmniejszonej funkcji nerek może być spowodowana zmniejszonym wydalaniem leku w organizmie, co sugeruje, że dostosowanie dawki może być wymagane w populacji z niewydolnością nerek. U dorosłych z niewydolnością nerek, osiągnięcie poziomów ekspozycji równoważnych tym obserwowanym u zdrowych osób można osiągnąć poprzez podanie odpowiednio dostosowanej dawki lamotryginy.

W naszym badaniu eksploracyjnym, chociaż symulacja odbiega od obserwowanej wartości o mniej niż dwukrotność, profile PK w różnych stadiach uszkodzenia nerek nie pasują dobrze do obserwowanego zachowania PK. Ta rozbieżność może być przypisana różnym stadiom patologicznym uszkodzenia nerek, które mogą wpływać na normalne funkcjonowanie innych narządów, w tym eliminację wątrobową, wpływając tym samym na metabolizm lamotryginy. Obecnie istnieje niedostatek badań rzeczywistych nad lamotryginą u pacjentów z niewydolnością nerek, podkreślając potrzebę dodatkowych danych klinicznych w celu weryfikacji naszej hipotezy. Dlatego, na podstawie naszych wyników, konieczne jest rozważenie zachowania PK u pacjentów z funkcją nerek i dostosowanie dawki zgodnie z przewidywaniami modelu, walidując model w rzeczywistym środowisku klinicznym, aby udowodnić niezawodność modelu.

Chociaż nowy model PBPK posiada charakterystyczne zalety, konieczne jest uznanie jego nieodłącznych ograniczeń. Dodatkowe badania są niezbędne do ulepszenia modelu PBPK. Po pierwsze, zastosowanie modelu jest ograniczone do dzieci w wieku dwóch lat i starszych ze względu na niewystarczającą wiedzę na temat roli UGT w metabolizmie lamotryginy u noworodków i niemowląt. Przyszłe badania mogą ułatwić rozszerzenie tych modeli na noworodki i niemowlęta. Po drugie, dostępne są ograniczone dane obserwacyjne do walidacji niezawodności modelu dziecięcego. W konsekwencji, konieczne jest zebranie odpowiednich danych w przyszłości w celu walidacji i optymalizacji modeli PBPK dla poprawy klinicznych zaleceń decyzyjnych dotyczących leków. Po trzecie, UGT2B10, główna izoforma UGT2B, jest drugim głównym enzymem UGT zaangażowanym w N2-glukuronidację lamotryginy w nowym badaniu. Potencjalny wpływ UGT2B10 u zdrowych i specjalnych osób podanych ekspozycji na lamotryginę będzie również badany w badaniu uzupełniającym w najbliższym czasie. Ostatecznie, wpływ transporterów nerkowych w modelu nie został wzięty pod uwagę ze względu na ich ekspresję zależną od wieku i ograniczoną dostępność informacji o pacjentach z uszkodzeniem nerek, potencjalnie narażając na szwank dokładność przewidywań. Brak precyzyjnych danych klinicznych dotyczących zachowania PK u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek wymaga dalszej walidacji zalecanych dawek ustalonych modeli poprzez dobrze zaprojektowane badania kliniczne. Takie badania mogą dostarczyć wskazówek dotyczących podawania lamotryginy u pacjentów z uszkodzeniem nerek i potencjalnie uzupełnić luki w danych klinicznych w pewnym stopniu.

W tym badaniu z powodzeniem opracowano dorosłe modele PBPK dla lamotryginy na podstawie obserwowanych charakterystyk PK z literatury. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki podczas początkowej i długoterminowej terapii u pacjentów z epilepsją, szczególnie u dzieci, aby zapobiec ryzyku nadmiernych stężeń we krwi i zminimalizować zdarzenia niepożądane. Opracowany model PBPK został użyty do wyprowadzenia całkowitej ekspozycji w osoczu i profili stężenie-czas oraz do dostarczenia zaleceń dotyczących dawkowania dla osób z niewydolnością nerek. Nasze badanie przedstawia cenną strategię modelową dla klinicystów oceniających zmiany PK lamotryginy i ułatwiających TDM w celu zwiększenia skuteczności klinicznej przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka terapeutycznego. Podsumowując, ustanowione modele PBPK łączyły rzeczywiste warunki, takie jak cechy fizjologiczne i parametry patologiczne pacjentów klinicznych. Modele te mogą służyć jako narzędzia pomagające klinicystom we wdrażaniu spersonalizowanego TDM, dostarczając strategii dla klinicznego leczenia epilepsji i radzenia sobie z wyzwaniami związanymi z powiązanymi czynnikami.

Podsumowanie

Badanie przedstawia zastosowanie modelu PBPK (fizjologicznie opartego modelowania farmakokinetycznego) w optymalizacji terapii lamotryginą u pacjentów z epilepsją. Model ten umożliwia dokładne przewidywanie zachowania farmakokinetycznego leku w organizmie poprzez integrację właściwości fizykochemicznych lamotryginy z parametrami klinicznymi pacjenta. Skuteczność modelu została potwierdzona zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej (2-12 lat), a także u pacjentów z zaburzeniami nerek. PBPK pozwala na personalizację dawkowania i skuteczne monitorowanie terapeutyczne (TDM), szczególnie w początkowej fazie leczenia oraz podczas długotrwałej terapii. Model wykazał szczególną użyteczność w przewidywaniu koniecznych modyfikacji dawek u pacjentów z niewydolnością nerek, gdzie zaleca się redukcję dawki od 78% do 55% w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek. Mimo pewnych ograniczeń, PBPK stanowi wartościowe narzędzie wspierające klinicystów w podejmowaniu decyzji terapeutycznych i optymalizacji leczenia epilepsji.