Lamotrygina w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej – fakty i zagrożenia

Czy BD to wyzwanie kliniczne?

Choroba afektywna dwubiegunowa (BD) dotyka około 60 milionów osób na całym świecie, a jej globalna częstość występowania szacowana jest na 2,4%. Jest to przewlekłe zaburzenie psychiczne charakteryzujące się nawracającymi epizodami manii/hipomanii oraz depresji, co prowadzi do znacznego upośledzenia ogólnego funkcjonowania i pogorszenia jakości życia pacjenta. Niejasna i nie w pełni zdefiniowana patogeneza choroby determinuje kliniczną różnorodność pacjentów. Istnieje wyraźna różnica między chorobą afektywną dwubiegunową typu I (charakteryzującą się epizodami maniakalnymi) a chorobą afektywną dwubiegunową typu II (charakteryzującą się cykliczną hipomanią i depresją). Podłoże genetyczne tych stanów jest częściowo wspólne z innymi zaburzeniami psychicznymi. Zaburzenie typu I wykazuje silniejszą korelację genetyczną ze schizofrenią w porównaniu z zaburzeniem typu II, podczas gdy zaburzenie typu II wykazuje silniejszą korelację z zaburzeniami depresyjnymi w porównaniu z zaburzeniem typu I.

Skłonność do autodestrukcyjnego stylu życia u osób z BD skraca przewidywaną długość życia o 10-20 lat. Pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową wykazują wyższe prawdopodobieństwo zachorowalności na choroby metaboliczne i sercowo-naczyniowe. Choroba afektywna dwubiegunowa ma najwyższy wskaźnik samobójstw spośród wszystkich chorób psychicznych, ze wskaźnikami samobójstw zwiększonymi nawet 15-30 razy w porównaniu z globalnym trendem populacyjnym. Istnieje kilka czynników zwiększających ryzyko próby samobójczej, w tym incydent autoimmunologiczny w rodzinie, płeć męska, rozwód, brak potomstwa i rasa kaukaska. Warto zauważyć, że samobójstwo jest związane ze stanami depresyjnymi lub mieszanymi, a nie z manią.

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej i wdrażanie odpowiednich procedur terapeutycznych jest utrudnione, ponieważ około 75% pierwszych objawów choroby zaczyna się od stanu depresyjnego. Prowadzi to do błędnej diagnozy dużej depresji (MDD), co dotyka 40% pacjentów obecnie leczonych z powodu zaburzeń związanych z BD. Dodatkowym czynnikiem utrudniającym skuteczność farmakoterapii jest nieprzestrzeganie przez pacjentów właściwych zaleceń lekarskich – ponad 50% pacjentów ze zdiagnozowanym schorzeniem nie przyjmowało prawidłowo leków przepisanych przez lekarza. Zapewnienie odpowiedniego wsparcia psychologicznego ze strony placówek medycznych jest integralnym elementem kompleksowej opieki terapeutycznej. Synergia farmakoterapii i kompleksowej opieki psychicznej ułatwia wdrożenie holistycznego modelu terapeutycznego.

Jak LTG wpływa na neuroprzekaźniki i farmakokinetykę?

Lamotrygina (LTG) jest podstawowym środkiem terapeutycznym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Jest klasyfikowana jako lek stabilizujący nastrój, który wraz z litem i kwasem walproinowym ułatwia łagodzenie objawów związanych z cyklicznymi epizodami manii i hipomanii, a także depresji. Spośród całej grupy stabilizatorów, lamotrygina wykazuje najbardziej wyraźny efekt przeciwdepresyjny. Lamotrygina jest często określana jako “stabilizator nastroju od dołu”, ponieważ przy długotrwałej terapii łagodzi objawy przewlekłych epizodów depresyjnych i przynosi również korzyści pacjentom z współistniejącymi zaburzeniami lękowymi. W kontekście klasyfikacji okresu oscylacji zmian nastroju w BD, lamotrygina wykazuje optymalną skuteczność podczas szybkiej zmiany fazy.

Lamotrygina wykazuje jednak zmniejszoną skuteczność w epizodach maniakalnych w porównaniu z litem. Greil i wsp. przedstawili dane dotyczące spadku przepisywania litu przez lekarzy pacjentom z BD, co wynika z przekonania lekarzy, że przy obecnych alternatywach leczenia, działania niepożądane litu przewyższają potencjalne korzyści z leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych może być niższa niż wcześniej szacowano, a alternatywne leki, takie jak olanzapina, kwetiapina (atypowe leki przeciwpsychotyczne o właściwościach stabilizujących nastrój) i inne stabilizatory mogą nieść spektrum dodatkowych działań niepożądanych. Dane te są szczególnie istotne w kontekście, że lit jest najskuteczniejszym stabilizatorem przeciwsamobójczym. Uważa się, że ogólna skuteczność w leczeniu BD jest identyczna między lamotryginą a litem.

Stosowanie lamotryginy wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, w tym bólami głowy, zawrotami głowy, ataksją i łagodną wysypką. Niektóre z najpoważniejszych powikłań, które mogą być śmiertelne, to zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN, znana również jako zespół Lyella) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Etiologia tych jednostek chorobowych jest klasyfikowana jako ciężka cADR (poważna skórna reakcja polekowa). SJS i TEN mają wspólną patogenezę, a ich różnicowanie opiera się przede wszystkim na odsetku zajętej powierzchni ciała (BSA). Lamotrygina została zidentyfikowana jako drugi najbardziej prawdopodobny środek farmaceutyczny wywołujący DRESS po allopurynolu. Ponadto została udokumentowana jako piąty lek z statystycznie istotną korelacją między jego podaniem a śmiertelnością po tym konkretnym działaniu niepożądanym.

Ponad połowa pacjentów przyjmujących lamotryginę doświadcza opóźnień przewodzenia sercowego (CCD). Zaburzenia związane z funkcją serca uzasadniają fakt, że Amerykańskie Towarzystwo Epilepsji (AES) wydało w styczniu 2021 r. zalecenie wskazujące na wykonanie EKG u osób powyżej 60 roku życia, które rozpoczynają leczenie lamotryginą. Do grupy osób ze wskazaniem do EKG zaliczani są również ci poniżej 60 roku życia z rozpoznaną chorobą serca lub ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej (CVD). Meyer i wsp. przedstawili w badaniu kohortowym, że karbamazepina i kwas walproinowy są związane z podwyższonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z lamotryginą.

Przeciwdrgawkowe działanie LTG jest zazwyczaj przypisywane jej działaniu blokującemu napięciowo-zależne kanały sodowe (kanały Nav), co nie wyróżnia jej specjalnie od innych leków z tej klasy. Hamowanie kanałów Na prowadzi do tłumienia tempa depolaryzacji w OUN, a w konsekwencji do zmniejszonego uwalniania glutaminianu i asparaginianu z błon presynaptycznych (które same w sobie są pobudzającymi neuroprzekaźnikami). Mając na uwadze, że nadmierna transmisja synaptyczna spowodowana częściowo przez glutaminian leży u podstaw patogenezy padaczki, uzasadnienie stosowania LTG w terapiach przeciwdrgawkowych jest oczywiste. Postuluje się również obecność potencjacji sygnalizacji GABA, ale zgłaszano zarówno hamowanie, jak i indukcję tego szlaku neuroprzekaźnikowego.

Ponieważ LTG jest również stosowana w terapii podtrzymującej, taka przewlekła ekspozycja i w konsekwencji ogólne hamowanie transmisji neuronalnej mogłoby potencjalnie mieć negatywny wpływ na procesy fizjologiczne i poznawcze podczas stanów między drgawkami i uczynić lek niebezpiecznym. Nie jest to jednak problem, ze względu na dokładny mechanizm wiązania kanałów Na przez LTG. Kanały te przechodzą między stanami nieaktywnymi i aktywnymi, przy czym pierwszy z nich jest najbardziej prawdopodobną konformacją dla kanału w hiperaktywnym i nadreaktywnym neuronie. Wiążąc się specyficznie z nieaktywną formą, LTG (i inne leki z tej samej klasy, jak fenytoina) tłumi tylko patologiczne, hiperaktywne sygnały, a codzienne upośledzenia poznawcze nie są zgłaszane. Modulacja funkcji innych kanałów, takich jak kanały wapniowe typu N-, P- i Q-, oraz wpływ na prąd H+ są możliwymi wtórnymi działaniami odpowiedzialnymi za efekt terapeutyczny LTG, chociaż wpływ na prąd sodowy jest najbardziej znaczący.

Czy LTG łączy leczenie padaczki i stabilizację nastroju?

Lamotrygina, lek przeciwpadaczkowy drugiej generacji, jest szeroko stosowana w leczeniu różnych rodzajów napadów padaczkowych. Jest wykorzystywana zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu wspomagającym. W formie monoterapii jest stosowana w leczeniu napadów częściowych (ogniskowych), obejmujących zarówno proste, jak i złożone manifestacje, a także napadów uogólnionych. Napady uogólnione toniczno-kloniczne, zarówno pierwotne, jak i wtórne, są wskazaniem do leczenia lamotryginą dla dorosłych pacjentów i dzieci, które osiągnęły wiek 12 lat. Uzupełniające leczenie lamotryginą jest stosowane u dzieci, które osiągnęły wiek 2 lat i są dotknięte napadami częściowymi lub uogólnionymi. Środek farmaceutyczny jest również stosowany jako terapia wspomagająca w ciężkiej, opornej na leki formie padaczki u pacjentów z rozpoznanym zespołem Lennox-Gastaut. Głównym celem interwencji terapeutycznej jest zapobieganie występowaniu napadów. To znaczy, interwencja jest długoterminowa, a jej celem jest ograniczenie częstotliwości i ciężkości napadów.

Zaobserwowana poprawa nastroju u pacjentów leczonych lamotryginą z powodu padaczki stanowiła uzasadnienie dla oceny skuteczności tego leku jako terapii podtrzymującej, mającej na celu zapobieganie nawracającym epizodom depresyjnym u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (BD) podczas eutymii. Pomimo braku formalnego zatwierdzenia, lamotrygina jest wykorzystywana w leczeniu szybko zmieniającej się depresji dwubiegunowej, szczególnie w zaburzeniu dwubiegunowym typu II, a także w terapii podtrzymującej dla zaburzenia dwubiegunowego typu I.

Ze względu na ograniczoną skuteczność przeciwmaniakalną, lamotrygina jest szczególnie wskazana dla pacjentów z przewagą epizodów depresyjnych. Długotrwałe stosowanie lamotryginy u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (BD) wydłuża czas do nawrotu depresji, podkreślając jej skuteczność jako leczenia podtrzymującego. Odpowiednie dostosowanie dawki jest kluczowe, aby uniknąć działań niepożądanych, które mogłyby prowadzić do przerwania leczenia.

Ciąża i okres poporodowy, charakteryzujące się zwiększonym ryzykiem zaburzeń nastroju i nawrotu objawów choroby afektywnej dwubiegunowej, nie stanowią przeciwwskazania do stosowania lamotryginy. Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez Pariente i wsp. potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa monoterapii lamotryginą w czasie ciąży. Metaanaliza obejmowała 21 badań oceniających wpływ LTG na wyniki ciąży, z 1412 pacjentkami ze zdiagnozowaną chorobą afektywną dwubiegunową i zdrową grupą kontrolną 774 571 kobiet. Analiza nie wskazała na zwiększone ryzyko wad wrodzonych związanych z monoterapią LTG. Nie zaobserwowano istotnego zwiększenia ryzyka poronienia, urodzenia martwego płodu, przedwczesnego porodu lub noworodków małych w stosunku do wieku ciążowego (SGA) w porównaniu z populacją ogólną. W porównaniu z innymi stabilizatorami nastroju, monoterapia lamotryginą wiąże się z niższym ryzykiem wad wrodzonych i nie wpływa na rozwój neurologiczny dzieci narażonych na lamotryginę in utero.

Jak optymalizować terapię LTG – dawkowanie, monitoring i genetyka?

Stosowanie lamotryginy wydaje się również oferować potencjalne korzyści w zaburzeniu osobowości typu borderline (BPD). Terapia lamotryginą pomaga pacjentom radzić sobie z niestabilnością nastroju, a stabilizacja nastroju z kolei zwiększa wyniki terapeutyczne, w tym zmniejszenie impulsywności i dysregulacji emocjonalnej. Skuteczność łagodzenia objawów BPD wśród osób leczonych lamotryginą stwarza bardziej korzystne warunki zarówno dla pacjentów, jak i terapeutów podczas terapii dialektyczno-behawioralnej (DBT), co prowadzi do poprawy wyników terapeutycznych.

Skuteczność lamotryginy w zmniejszaniu podstawowych objawów BPD została dotychczas potwierdzona głównie w krótkoterminowych badaniach na małą skalę. Reich i wsp. przeprowadzili 12-tygodniowe, podwójnie ślepe badanie z udziałem 15 pacjentów otrzymujących lamotryginę i 13 pacjentów w grupie kontrolowanej placebo, wykazując znaczące zmniejszenie impulsywności, mierzone skalą ZAN-BPD, w grupie leczonej lamotryginą. W kolejnym badaniu Tritt i wsp. ocenili wpływ lamotryginy na zmniejszenie agresji u pacjentek z BPD. Badanie było randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo, trwało osiem tygodni, podczas których 18 pacjentek otrzymywało lamotryginę, a 9 placebo. Wyniki wskazały na statystycznie istotne zmniejszenie poziomu agresji wśród pacjentek leczonych lamotryginą przez osiem tygodni wraz z poprawą regulacji emocjonalnej w porównaniu z grupą placebo. Biorąc pod uwagę obiecujący potencjał terapeutyczny lamotryginy w leczeniu BPD, konieczne są dalsze dogłębne i długoterminowe badania z szerszymi kryteriami włączenia, aby kompleksowo wyjaśnić jej efekty i potencjalne korzyści kliniczne w tej populacji.

Lamotrygina jest szybko i całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym, z minimalnym efektem pierwszego przejścia. Biodostępność LTG przekracza 98% i nie jest zależna od pokarmu. Maksymalne stężenia w osoczu występują około 2,5 godziny po doustnym podaniu lamotryginy. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%. Objętość dystrybucji lamotryginy waha się od 0,92 do 1,22 L/kg, nieznacznie zwiększając się u pacjentów z padaczką do zakresu od 1,28 do 1,36 L/kg.

Jest ona intensywnie metabolizowana w wątrobie przez działanie urydyno-difosfoglukuronozylotransferaz (UGT), głównie izoform UGT1A4 i UGT2B7, do nieaktywnych metabolitów koniugatu 2-N-glukuronidu, 5-N-glukuronidu i metabolitu 2-N-metylowego. Mniej niż 10% leku jest wydalane w niezmienionej postaci w moczu. Tylko około 2% pochodnych lamotryginy jest wydalane w kale.

Farmakokinetyka LTG wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą, która może być spowodowana kilkoma czynnikami, takimi jak waga, płeć, rasa, wiek, jednoczesne przyjmowanie innych leków, ciąża, doustne środki antykoncepcyjne, klirens kreatyniny, palenie i warianty genetyczne. Młodsze dzieci (0,17 do 5 lat) eliminują lamotryginę szybciej niż starsze dzieci (5 do 10 lat). Dzieci mogą być bardziej podatne na indukcję enzymów niż dorośli. Średni okres półtrwania w osoczu u zdrowych osób szacuje się na około 33 godziny (zakres 14 do 103 godzin). Średni okres półtrwania lamotryginy może być skrócony do około 8-14 godzin, gdy jest podawana z karbamazepiną i fenytoiną, które, podobnie jak lamotrygina, indukują glukuronidację. Walproinian, również lek przeciwpadaczkowy/eutymiczny, jest silnym inhibitorem wielu CYP i UGT, zwiększając okres półtrwania LTG do nawet 60 godzin – około trzykrotnie wartości podstawowej.

Dlatego warto wspomnieć, że niektóre alternatywne leki towarzyszące mają nieistotny wpływ na klirens LTG, jak lewetyracetam, ponieważ ta kombinacja minimalizuje ryzyko farmakokinetyczne. Oprócz leków, hormony takie jak estrogeny mają indukujący wpływ na ekspresję UGT w wątrobie. Tak więc w ciąży i przy przewlekłym stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych (OC), poziom lamotryginy może być zaburzony o znaczną ilość i wywoływać napady lub przynajmniej łagodzić jej działanie terapeutyczne. U takich pacjentek konieczne jest częste ocenianie poziomu leku, ponieważ poziom lamotryginy w trzecim trymestrze wynosi średnio 42% wartości wyjściowej. Biorąc więc pod uwagę nieco wąski zakres referencyjny LTG, dawki powinny być zwiększane po pierwszym trymestrze ciąży, szczególnie u kobiet wysokiego ryzyka.

Jeśli chodzi o antykoncepcję, mimo że badania koncentrowały się głównie na środkach doustnych, zaleca się informowanie pacjentek, które preferują urządzenia dopochwowe lub plastry przezskórne, o możliwych interakcjach z lamotryginą, ponieważ systemowe efekty terapii niesystemowo ukierunkowanej mogą nie być tak łatwe do wydedukowania. Warto również zauważyć, że wiek (który, jak przypuszczamy, wynika częściowo z postępującej dojrzałości enzymów wątrobowych), masa ciała i wydajność wątroby mogą również wpływać na farmakokinetykę LTG. Innym interesującym odkryciem związanym z wszechstronną funkcją UGT, w tym przypadku wpływem na metabolizm lipidów, jest wartość kliniczna. Działania prowadzące do mobilizacji magazynów tkanki tłuszczowej, jak popularna dieta ketogeniczna, okazały się zmniejszać stężenie niektórych środków, w tym LTG, chociaż inne leki były bardziej dotknięte. Ta wiedza może być przydatna przy ocenie terapii dla pacjentów z dużym ryzykiem. Ponadto, jako wniosek z badań na modelu zwierzęcym, przepisując LTG, lepiej jest doradzić unikanie znaczących dawek kofeiny, ponieważ mogą one zmniejszyć skuteczność leku poprzez mechanizmy, które nie zostały jeszcze odkryte.

Jak LTG wpływa na bezpieczeństwo pacjentów i dalsze kierunki terapii?

Lamotrygina jest jednym z najdokładniej przebadanych leków stosowanych w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Wykazano, że jest zarówno bezpieczna, jak i dobrze tolerowana przez pacjentów w porównaniu z placebo. Jednocześnie nie zwiększa ryzyka epizodów maniakalnych. Główne korzyści z lamotryginy w BD to zapobieganie epizodom depresyjnym i zapobieganie szybkim zmianom faz (rapid cycling). Lamotrygina wykazała, że wydłuża okresy remisji i zmniejsza intensywność i częstotliwość nawracających epizodów depresyjnych. Jej działanie profilaktyczne i stabilizujące czyni ją kluczowym lekiem w długoterminowym leczeniu BP. Lamotrygina jest stosowana zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej w leczeniu BP typu I i II.

Monoterapia lamotryginą jest zalecana w farmakologicznym leczeniu pacjentów doświadczających epizodu depresyjnego w przebiegu BD typu I lub II, szczególnie tych z przeważającymi fazami depresyjnymi. Jest również wskazana dla osób z przeważającymi epizodami maniakalnymi/hipomaniakalnymi lub zmianami faz po wcześniejszym leczeniu przeciwdepresyjnym. Ponadto, monoterapia lamotryginą może być stosowana u pacjentów prezentujących mieszany stan depresyjny lub w szybko zmieniającym się BD typu II. To podejście monoterapeutyczne jest szczególnie stosowane w leczeniu podtrzymującym BD typu II. Pomimo ograniczonej skuteczności w zapobieganiu objawom maniakalnym, lamotrygina jest również stosowana w terapii podtrzymującej BD typu I, gdy dominuje depresja.

“Choroba afektywna dwubiegunowa charakteryzuje się naprzemiennymi epizodami maniakalnymi, depresyjnymi i mieszanymi” – zauważają eksperci. “Złożoność objawów i zmienność przebiegu choroby często sprawiają, że monoterapia jest niewystarczająca – szczególnie w szybko zmieniającym się BD, w leczeniu podtrzymującym zarówno BD typu I, jak i II, oraz w mieszanych stanach maniakalnych”. Ograniczona skuteczność monoterapii w tych warunkach leży u podstaw uzasadnienia stosowania lamotryginy w terapii skojarzonej.

W leczeniu podtrzymującym BD typu I, lamotrygina może być podawana w połączeniu z litem. Lit, klasyfikowany wśród klasycznych stabilizatorów nastroju, jest skuteczny zarówno w leczeniu manii, jak i zapobieganiu epizodom depresyjnym. Jego działanie przeciwdepresyjne jest dodatkowo wspierane przez lamotryginę, tym samym zwiększając zapobieganie depresji i przyczyniając się do stabilizacji nastroju. W chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I z dominującą depresją, lamotrygina może być łączona z kwetiapiną – atypowym lekiem przeciwpsychotycznym skutecznym w zapobieganiu zarówno epizodów maniakalnych, jak i depresyjnych podczas terapii podtrzymującej. Podobne podejście może być stosowane w leczeniu podtrzymującym BD typu II z szybką zmianą cykli, gdzie lamotrygina jest łączona z klasycznym stabilizatorem nastroju lub atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Terapia skojarzona jest również wskazana jako opcja drugiego rzutu w leczeniu mieszanych stanów maniakalnych (łączenie lamotryginy z olanzapiną) i jako podejście trzeciego rzutu (łączenie klozapiny z lamotryginą).

Inną opcją terapii skojarzonej jest stosowanie lamotryginy razem z kwasem walproinowym. Wśród pacjentów, którzy otrzymali podwójną terapię, zanotowano wyraźną poprawę w zapobieganiu nawrotom depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej (BD) typu I. U pacjentów z BD typu II z szybką zmianą cykli, to podejście skutecznie stabilizowało nastrój, zmniejszało częstotliwość nawrotów i wydłużało okresy remisji. Pacjenci, którzy wykazują nietolerancję na lit lub kwas walproinowy, mogą kwalifikować się do kombinacji lamotryginy i karbamazepiny. Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej z kwasem walproinowym lub karbamazepiną, istotne jest sprawdzenie, czy pacjentka nie jest w ciąży, ponieważ zarówno kwas walproinowy, jak i karbamazepina mają działanie teratogenne, które znacznie ogranicza ich stosowanie podczas ciąży.

Kumar i wsp. przeprowadzili analizę optymalnych poziomów lamotryginy w surowicy i jej skuteczności terapeutycznej u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i ciężką depresją. Analiza obejmowała siedem badań z udziałem 226 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i 17 pacjentów z ciężką depresją. Kryteria włączenia wymagały, aby czas trwania badania wynosił od 6 do 96 tygodni. Terapeutyczna dawka dobowa lamotryginy wśród pacjentów wahała się od 25 do 425 mg na dobę.

Wyniki badania ujawniły niespójności w relacji między poziomami lamotryginy w surowicy a skutecznością terapeutyczną. Trzy z siedmiu analizowanych badań nie znalazły istotnej korelacji między poziomami lamotryginy a poprawą kliniczną. Jednak dwa badania (n = 99) potwierdziły, że stężenia w surowicy przekraczające 3,25 μg/ml były związane z lepszymi wynikami terapeutycznymi. Jedno badanie (n = 25) wskazało, że lamotrygina pozostawała skuteczna i relatywnie bezpieczna w szerokim zakresie stężeń w surowicy od 5 do 11 μg/ml.

Przekrojowa analiza przeprowadzona przez Kumara i wsp. sugeruje, że minimalne progowe stężenie w surowicy wymagane dla skuteczności terapeutycznej wynosi 3 μg/ml. Jednak dane dotyczące zakresu terapeutycznego pozostają niespójne, co uniemożliwia ustanowienie ostatecznych wytycznych klinicznych. “Autorzy podkreślają brak spójnych dowodów w celu określenia optymalnego zakresu stężenia lamotryginy w surowicy do leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej” – zaznaczają eksperci. “Dalsze badania z udziałem większych kohort pacjentów są konieczne, aby dokładniej ocenić związek między poziomami lamotryginy w surowicy a jej skutecznością terapeutyczną”.

Jak w przypadku każdego leku, należy uwzględnić działania niepożądane, a wiedza o ich możliwej obecności ma znaczną wartość terapeutyczną. Przede wszystkim konieczna jest ocena ryzyka reakcji skórnych LTG, ponieważ są one najbardziej wyraźnym i dobrze znanym działaniem niepożądanym tego leku ze względu na ich częstość występowania i różnorodność, a w niektórych nieszczęśliwych przypadkach nawet śmiertelność. SJS i TEN są najbardziej obawianymi reakcjami, ale częstość występowania DRESS, MPE oraz idiosynkratycznych i niezwiązanych z lekiem reakcji skórnych jest równie ważna, ponieważ te reakcje mogą prowadzić do zbędnego przerwania terapii, skutkującego nawrotami drgawek. Dlatego racjonalne jest edukowanie pracowników służby zdrowia w zakresie różnicowania między tymi reakcjami skórnymi.

Znaczna liczba badań wykazała, że placebo miało porównywalną prawdopodobieństwo wywołania pokrzywki w porównaniu z LTG, co wyraźnie wskazuje, że wysypka w znacznej liczbie przypadków mogła być spowodowana samym wstrzyknięciem. Po pozytywnej stronie, występowanie bardziej niebezpiecznych reakcji zmniejszyło się po 1994 roku, co później potwierdzono jako spowodowane zmniejszeniem dawki początkowej. Tak więc szybkość titracji i dawkowanie są kluczowe dla bezpiecznej terapii LTG. Dodatkowe czynniki ryzyka i czynniki, które mogą komplikować diagnozę, to jednoczesne infekcje wirusowe, które mogą zarówno przyspieszać, jak i być błędnie diagnozowane jako nadwrażliwość. Jednak niektóre objawy, takie jak limfadenopatia, gorączka i zajęcie błon śluzowych, powinny być traktowane tak poważnie, jak to możliwe, ponieważ mogą poprzedzać zaburzenia systemowe obserwowane w DRESS, SJS i TEN. Takie objawy są uważane za ostateczne przeciwwskazania do dalszej terapii, przynajmniej na czas ich obecności. Typowe objawy grypopodobne często poprzedzają tworzenie się pęcherzy i zmian skórnych. Jeśli powikłania nie są poważne, ponowne wprowadzenie (ze zmienioną dawką i titracją) może być korzystne w większości przypadków, zwłaszcza że reakcje te są postulowane jako charakteryzujące się mechanizmem desensytyzacji. Jednak ważne jest, aby zauważyć, że badanie, które to stwierdziło, brało pod uwagę objawy nawet tak nieistotne jak pojedyncze zmiany w jamie ustnej, oprócz MPE i innych. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH), kolejna rzadka, związana z układem odpornościowym reakcja na leki, która występuje szczególnie u dzieci, została zaobserwowana w kilku przypadkach terapii LTG, ale w żadnym wypadku nie jest tak ważna w terapii LTG jak SJS.

Mechanizm molekularny indukcji wysypki wymaga bardziej intensywnych badań. Niemniej jednak, sulfatazy (jedyne enzymy biotransformacyjne obficie występujące w tkance skórnej) są oceniane jako możliwi winowajcy powstawania metabolitu wywołującego zapalenie. Ponieważ siarczany są dobrą grupą odchodzącą, sulfatowane metabolity LTG mogłyby łatwo reagować z białkami, w konsekwencji tworząc antygeny odpowiedzialne za reakcję immunologiczną/zapalną. Oprócz powikłań dermatologicznych, występują inne i często niespecyficzne działania niepożądane, szczególnie zaburzenia OUN, takie jak zawroty głowy i senność. Takie efekty rzadko utrzymują się i mogą prowadzić do napadów lub zmian behawioralnych, ale te przypadki stanowią mniejszość. Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane typu B (idiosynkratyczne) były szczególnie częściej obserwowane niż działania typu A (związane ze znanym mechanizmem działania leku). Kanały HCN, które mogą być kluczowe dla profilu terapeutycznego LTG, są również przyczyną jej kontrowersji dotyczących zachorowalności sercowej. Mimo że zaleca się informowanie pacjentów o takich efektach, są one znacznie mniej wyraźne niż podczas terapii alternatywnymi środkami, takimi jak walproinian lub karbamazepina.

Chociaż nie jest głównym markerem ryzyka, HLA-B38:01 został powiązany w niektórych przypadkach ze zwiększoną podatnością na SJS/TEN, gdy jest wywoływany przez pewne leki. Istnieje związek między allelem HLA-B38:01 a podwyższonym prawdopodobieństwem SJS/TEN wywołanego przez pewne leki przeciwpadaczkowe w populacji hiszpańskiej. Nosiciele tego konkretnego allelu byli bardziej podatni na rozwój SJS/TEN, z ilorazami szans wahającymi się od około 13 do 147 w zależności od grupy kontrolnej.

Korelację statystyczną zidentyfikowano między allelem HLA-A*24:02 a SCAR wywołanym przez lamotryginę w populacji południowych Hanów. Osoby, które posiadały ten allel, wykazywały ponad czterokrotnie zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju SJS/TEN wywołanego przez LTG (45,5% u tych z allelem HLA-A*24:02 vs. 15,7% u tych bez allelu). HLA-A*24:02 został zidentyfikowany jako znaczący czynnik ryzyka dla SJS/TEN u pacjentów leczonych najczęściej stosowanymi lekami przeciwpadaczkowymi z pierścieniem aromatycznym (lamotrygina, karbamazepina, fenytoina). Dane przedstawione przez Yi-Wu Shi i wsp. posłużyły jako podstawa do wdrożenia badań przesiewowych przed leczeniem w południowych Chinach.

Skala Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis (SCORETEN) jest powszechnie stosowaną metodą oceny potencjału śmierci u osób cierpiących na ciężkie choroby skóry, takie jak SJS lub TEN. Służy do obliczania ryzyka poprzez ocenę siedmiu różnych czynników, w tym wieku pacjenta, stopnia uszkodzenia skóry, historii i obecności złośliwości oraz innych parametrów medycznych. Podczas gdy jest jasne, że skala służy jako efektywne narzędzie do diagnozowania pacjentów z SJS/TEN, nowe badania proponują jej ograniczenia w dokładnym prognozowaniu śmiertelności. Wyniki dekady retrospektywnego badania przeprowadzonego w Wuhan sugerują, że wynik ABCD-10 (wiek, dwuwęglan, rak, dializa, 10% powierzchni ciała) wykazuje lepszą dokładność predykcyjną w kontekście chińskich placówek opieki zdrowotnej, przewyższając skalę SCORETEN. Inne badanie przeprowadzone w Indiach sugeruje liczne modyfikacje skali SCORETEN, w tym dodanie czynników ryzyka, takich jak podwyższony azot mocznikowy we krwi, trombocytopenia i podwyższone enzymy wątrobowe.

Dodatkowo, badania zalecają dostosowanie SCORETEN do uwzględnienia różnic regionalnych poprzez rozważenie lokalnych czynników; jak zapalenie płuc, które okazało się być związane ze śmiertelnymi wynikami w tym konkretnym badaniu. Jednak najnowsze dane zaprzeczają wyższości wyniku ABCD-10 w ocenie śmiertelności nad SCORETEN. Wreszcie, zaproponowano skalę Re-SCORETEN, w której, oprócz siedmiu początkowych czynników, ocenia się stosunek szerokości rozkładu czerwonych krwinek do hemoglobiny (RDW/Hb), aby ocenić śmiertelność u pacjentów z SJS/TEN.

Ze względu na swój charakter indukowany lekami, postępowanie w SJS/TEN powinno zacząć się od natychmiastowego przerwania podawania wszelkich podejrzanych leków, w tym lamotryginy, aby zatrzymać progresję. Farmakoterapia koncentruje się na opiece wspierającej, w tym resuscytacji płynowej i elektrolitowej, zapobieganiu zakażeniom i leczeniu bólu. Dodatkowo, w zależności od stanu pacjenta, można rozważyć leczenie immunomodulujące.

Tradycyjnie, oprócz przerwania podawania leku przyczynowego, leczenie obejmowało wprowadzenie glikokortykoidów systemowych i dożylnej immunoglobuliny (IVIG). Niemniej jednak, niedawno wykazano, że inhibitory kalcyneuryny, takie jak cyklosporyna, mają obiecujący potencjał w terapii SJS/TEN ze względu na ich właściwości antyapoptotyczne. Jej mechanizm działania opiera się na hamowaniu aktywacji limfocytów T i zmniejszaniu produkcji kaspaz i cytokin zaangażowanych w apoptozę, takich jak TNF-α, prowadząc do zmniejszenia apoptozy keratynocytów. Klinicznie, wczesne podanie cyklosporyny zostało powiązane ze zmniejszoną szybkością progresji choroby i szybszą reepitelializacją. Inne inhibitory TNF-α stosowane w leczeniu SJS/TEN obejmują infliksymab lub etanercept. Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego stosowane w leczeniu raka, jak pembrolizumab, zostały powiązane z występowaniem SJS/TEN, sugerując znaczenie wczesnej diagnozy i natychmiastowej terapii, w tym cyklosporyny.

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii (PV) jest strategicznym podejściem do monitorowania bezpieczeństwa leków i identyfikacji niepożądanych reakcji na leki (ADR). Dane z systemu raportowania zdarzeń niepożądanych FDA (FAERS), EudraVigilance (EVDAS) i globalnej bazy danych nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii WHO (VigiBase) pozwalają na ocenę częstości występowania reakcji niepożądanych i wykrycie potencjalnego związku przyczynowego między stosowaniem lamotryginy a występowaniem rzadkich, ale ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona.

Według raportu oceniającego Europejskiej Agencji Leków dla Lamictalu (lamotrygina), zespół Stevensa-Johnsona (SJS) jest identyfikowany jako rzadka, ale potencjalnie zagrażająca życiu reakcja niepożądana. Raport podkreśla, że stosowanie nadmiernie wysokich dawek początkowych lub zbyt szybkiego zwiększania dawki, szczególnie w połączeniu z walproinianem, który hamuje metabolizm lamotryginy, znacznie zwiększa ryzyko ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN). Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) podkreśla, że większość reakcji niepożądanych występuje w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia; dlatego staranna titracja dawki i ścisłe monitorowanie pacjenta są niezbędne do zminimalizowania ryzyka SJS podczas terapii lamotryginą.

Analiza danych z europejskiej bazy danych EudraVigilance z dnia 1 czerwca 2025 r. ujawniła 2688 zgłoszonych przypadków zespołu Stevensa-Johnsona związanych ze stosowaniem lamotryginy u pacjentów. Spośród wszystkich zgłoszonych przypadków, 59 zakończyło się śmiercią, a w 547 przypadkach reakcja była nadal w toku w momencie zgłaszania. Największą liczbę przypadków odnotowano w grupie wiekowej 18-64 lata, z wyższą częstością występowania u kobiet niż u mężczyzn. Zdecydowana większość zgłoszeń (94%) pochodziła od pracowników służby zdrowia (n = 2517), co świadczy o wysokiej wiarygodności zebranych danych.

Analiza przypadków pediatrycznych (pacjenci poniżej 18 roku życia) zgłoszonych w bazie danych nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii WHO (VigiBase) omawia przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) i zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) po zastosowaniu lamotryginy. Analiza obejmuje przypadki zgłoszone między 1967 a 2022 rokiem. Lamotrygina była jednym z najczęściej zgłaszanych leków związanych z SJS/TEN w populacji pediatrycznej. Z 7342 pediatrycznych przypadków SJS/TEN zarejestrowanych w globalnej bazie danych nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii WHO, 780 było powiązanych z lamotryginą. Większość zgłoszeń (73%) została złożona przez pracowników służby zdrowia, wskazując na wiarygodność zebranych danych.

Pomimo ograniczeń, takich jak niedoszacowanie i brak danych o liczbie pacjentów stosujących lek, działania nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii pozostają niezbędne dla bezpieczeństwa pacjentów i identyfikacji niepożądanych zdarzeń lekowych. Dane z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wskazują na silny związek między lamotryginą a zespołem Stevensa-Johnsona. Zgromadzone dane podkreślają znaczenie monitorowania pacjentów i edukacji pracowników ochrony zdrowia, szczególnie w ciągu pierwszych ośmiu tygodni terapii, gdy ryzyko ciężkich reakcji skórnych jest najwyższe.

Jak LTG wpływa na bezpieczeństwo pacjentów i dalsze kierunki terapii?

Podczas gdy farmakoterapia pozostaje podstawą w leczeniu SJS/TEN, opieka wspierająca jest niezbędna do uzyskania kompleksowego leczenia i pozytywnego wyniku. Kąpiele antyseptyczne i leczenie miejscowe, jak sulfadiazyna srebrna, są stosowane oszczędnie, aby zapobiec oporności. Specyficzne leczenie jest potrzebne dla erozji śluzówkowych dotykających jamy ustnej, okolic narządów płciowych i oczu. Obejmuje ono stosowanie antyseptycznych płukanek do ust i nakładanie wazeliny na zmiany w okolicy narządów płciowych. Zmiany skórne powinny być ostrożnie leczone nieprzylegającymi opatrunkami, unikając szorowania lub oczyszczania. Regularne oceny przez okulistów powinny być przeprowadzane, mając na celu zapobieganie powikłaniom przy użyciu nawilżaczy bez konserwantów. Przewlekłe problemy, w tym zmiany pigmentacji lub blizny, wymagają kontroli u dermatologów lub chirurgów plastycznych. Konsekwentne stosowanie filtrów przeciwsłonecznych jest niezbędne, aby zapobiec przebarwieniom pozapalnym.

Lamotrygina jest niewątpliwie środkiem o imponującym zakresie postulowanych mechanizmów działania, przede wszystkim obejmujących modulację kanałów jonowych i udział w interferencji z układem zapalnym, ale nie tylko ograniczonych do nich. Wspomniana wszechstronność ujawnia się w wielu oficjalnych (jak padaczka i BD), ale także pozarejestracyjnych zastosowaniach, a badania nad jej skutecznością terapeutyczną w zaburzeniach takich jak autyzm są w toku.

BD zasługuje na zaszczytną wzmiankę ze względu na zarówno występowanie choroby i rosnące znaczenie kliniczne, jak i unikalny sposób, w jaki LTG zmniejsza nasilenie tej choroby. LTG wyraźnie poprawia objawy depresyjne BD, co czyni ją użyteczną dla unikalnych, specyficznych podtypów BD. Jej cechy farmakokinetyczne nie są tak problematyczne jak niektóre z jej alternatyw (walproinian, karbamazepina), ale nadal są ważne i wymagają pewnych dostosowań dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwdrgawkowych i doustnych środków antykoncepcyjnych.

Lamotrygina jest bezpieczna dla płodów; niemniej jednak, wykazuje różnorodność działań niepożądanych, niektóre łagodniejsze, jak senność i zawroty głowy, a niektóre będące stanem nagłym klinicznym, takie jak SJS i TEN. Te ostatnie wymagają szczególnej uwagi, ponieważ prawidłowe decyzje podjęte przez lekarza po ich rozpoznaniu mogą ratować życie, przy czym podanie ryfampicyny i ciągła terapia nerkozastępcza (CRRT) wymagają szczególnej wzmianki w kontekście zdolności do obniżenia stężeń LTG.

Interwencja farmakologiczna z inhibitorami TNFα i JAK, zdolnymi do zminimalizowania destrukcyjnej reakcji zapalnej podczas SJS, jest również ważna. Szybkość titracji i predyspozycja genetyczna mogą czasami być kluczowe dla wystąpienia tych reakcji. Lekarz powinien być w stanie odróżnić te stany od wielu innych, mniej piorunujących reakcji skórnych będących również możliwą konsekwencją leczenia LTG. Jakie działania profilaktyczne mogą być podejmowane, aby zmniejszyć ryzyko SJS/TEN u pacjentów rozpoczynających terapię lamotryginą? To pytanie pozostaje kluczowe dla bezpiecznego stosowania tego cennego leku w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Lamotrygina stanowi istotny element w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej, wykazując szczególną skuteczność w zapobieganiu epizodom depresyjnym i stabilizacji nastroju. Jest stosowana zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej, zwłaszcza w przypadku BD typu I i II. Jej mechanizm działania opiera się głównie na blokowaniu napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania neuroprzekaźników pobudzających. Lek charakteryzuje się dobrą biodostępnością i względnie długim okresem półtrwania, jednak jego farmakokinetyka może być znacząco modyfikowana przez inne leki oraz stan fizjologiczny pacjenta. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym są ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, które wymagają natychmiastowego przerwania terapii. Bezpieczeństwo stosowania lamotryginy zależy od właściwego dawkowania, monitorowania pacjenta oraz znajomości potencjalnych interakcji lekowych. Szczególną uwagę należy zwrócić na pierwsze 8 tygodni terapii, gdy ryzyko wystąpienia poważnych reakcji skórnych jest najwyższe.