Lamotrygina w depresji dwubiegunowej – przegląd skuteczności

Czy lamotrygina spełnia oczekiwania współczesnej psychiatrii?

Lamotrygina jest inhibitorem zależnych od napięcia kanałów sodowych, pierwotnie zarejestrowanym w leczeniu napadów częściowych, pierwotnych napadów toniczno-klonicznych oraz zespołu Lennoxa-Gastauta. Rozszerzenie zastosowania lamotryginy na leczenie epizodów depresyjnych wynika głównie z ograniczonej skuteczności dostępnych terapii oraz, w przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, z ryzyka przyspieszenia cykli chorobowych przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) obecnie popiera stosowanie lamotryginy w leczeniu podtrzymującym choroby afektywnej dwubiegunowej typu I. W Europie lek został zatwierdzony do zapobiegania nawrotom objawów w depresji dwubiegunowej.

Badania nad lamotryginą obejmowały zarówno ostre epizody depresyjne w chorobie afektywnej jednobiegunowej, jak i dwubiegunowej, przy czym niedawna meta-analiza sieciowa zidentyfikowała lamotryginę jako jedną z opcji terapeutycznych w depresji dwubiegunowej, obok kombinacji olanzapiny z fluoksetyną, kwetiapiny, olanzapiny, lurazydonu, lumatreperonu i kariprazyny. Jest to zgodne z aktualnymi wytycznymi leczenia. W przypadku depresji jednobiegunowej zastosowanie lamotryginy jest mniej jednoznaczne i zwykle jest ona uznawana za leczenie trzeciej linii.

Jakie dowody potwierdzają skuteczność lamotryginy?

Dostępne meta-analizy sugerują, że w ostrym leczeniu depresji dwubiegunowej lamotrygina jest skuteczna w monoterapii w porównaniu z placebo (SMD: 0,16, CI: 0,03–0,29; RR: 1,27, CI: 1,09, 1,47), przy czym NNT (number needed to treat) wynosi 11. Jest również skuteczna w połączeniu z innymi synergistycznymi lekami (SMD: -0,30, CI: -0,51, -10), ale nie wykazuje przewagi nad aktywnymi komparatorami. W depresji jednobiegunowej dowody na stosowanie lamotryginy są mniej jednoznaczne. Meta-analiza łącząca badania nad ostrą depresją dwubiegunową z trzema badaniami nad depresją jednobiegunową sugerowała, że lamotrygina jest ogólnie skutecznym leczeniem przeciwdepresyjnym (SMD -0,15; CI: -0,27, -0,02), z podobną skutecznością w depresji jednobiegunowej i dwubiegunowej, choć nie przewyższającą aktywnego komparatora. Goh i współpracownicy stwierdzili skuteczność lamotryginy jako leku dodanego w leczeniu depresji lekoopornej na podstawie sześciu badań z Chin.

Przeprowadzona meta-analiza miała na celu systematyczny przegląd skuteczności lamotryginy jako leczenia ostrego i podtrzymującego w depresji jednobiegunowej i dwubiegunowej, zapewniając ostateczne podsumowanie jej skuteczności poprzez włączenie zarówno opublikowanych, jak i nieopublikowanych badań. Przeszukiwania zidentyfikowały 3521 badań, z których 32 spełniły kryteria włączenia. Do meta-analizy włączono 24 randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 2257 pacjentów zdiagnozowanych zgodnie z DSM IV, DSM IV-TR i ICD-10 oraz 2320 osób z grupy kontrolnej. Jakość badań była ogólnie wysoka, z niskim lub średnim ryzykiem błędu.

Przeprowadzono kompleksowe przeszukiwanie baz danych biomedycznych, w tym PubMed, APA PsycINFO, Scopus, Web of Science, EMBASE, Cochrane Library oraz rejestru badań GSK, identyfikując randomizowane badania testujące lamotryginę w porównaniu z placebo lub innymi związkami w monoterapii lub jako leczenie adjuwantowe depresji jednobiegunowej i dwubiegunowej. Do meta-analizy włączono randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, w których nasilenie objawów depresyjnych oceniano za pomocą zwalidowanych skal oceny.

Czy lamotrygina zmienia oblicze leczenia choroby dwubiegunowej?

W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, analizowano pięć badań porównujących lamotryginę z placebo w monoterapii. Osoby z depresją dwubiegunową typu I/II (N = 531, 314 kobiet, średni wiek 40 lat) były leczone lamotryginą w dawce 200-400 mg/dobę lub placebo (N = 516) przez średnio 8,2 tygodnia. Nasilenie objawów depresyjnych było umiarkowane do ciężkiego (98%); 35% próbowało popełnić samobójstwo, a w 26% przypadków epizod indeksowy trwał >24 tygodnie. Wysypka jako działanie niepożądane wystąpiła u 9% przypadków w grupie leczonej lamotryginą. Lamotrygina okazała się lepsza od placebo (SMD: 0,155; CI: 0,005-0,305). Nie stwierdzono dowodów na heterogeniczność (I² = 33,6%, p = 0,198) ani błąd związany z małymi badaniami (p = 0,152). Nie było wartości odstających, które wpływałyby na wyniki.

Lamotryginę porównano z litem i olanzapiną/fluoksetyną w monoterapii w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, sugerując porównywalne wskaźniki odpowiedzi/remisji. Suppes i współpracownicy porównali lamotryginę (200 mg/dobę) z litem w monoterapii w 16-tygodniowym randomizowanym badaniu kontrolowanym z pojedynczą ślepą próbą. Oba podejścia były równie skuteczne w leczeniu depresji dwubiegunowej typu II, z porównywalnymi wskaźnikami odpowiedzi i remisji oraz bez różnic u pacjentów z szybką zmianą faz. Lamotrygina była lepiej tolerowana. Brown i współpracownicy przeprowadzili dwa randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, porównując lamotryginę z olanzapiną/fluoksetyną. Olanzapina/fluoksetyna (zmienna dawka) była bardziej skuteczna w redukcji objawów w porównaniu z lamotryginą, chociaż wskaźniki odpowiedzi i remisji były porównywalne.

W przypadku lamotryginy jako leczenia adjuwantowego, analizowano trzy randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, które oceniały adjuwantową lamotryginę lub placebo do litu, litu i divalproexu oraz kwetiapiny. W tych trzech badaniach depresję dwubiegunową (N = 188, 106 kobiet, średni wiek 40 lat, 21% z szybką zmianą faz) leczono lamotryginą w dawce 200-300 mg/dobę przez średnio 10,6 tygodnia. Nasilenie objawów depresyjnych było w większości umiarkowane do ciężkiego. Wysypkę zgłoszono u czterech osób (2%). Zaobserwowano marginalną korzyść kliniczną z dodania lamotryginy do stabilizatorów nastroju lub kwetiapiny, która nie osiągnęła istotności statystycznej (N = 375; SMD: 0,88; CI: -0,41, 2,18). Stwierdzono dowody na znaczną heterogeniczność (I² = 96,7%, p < 0,001), chociaż żadna z badanych zmiennych jej nie wyjaśniała (wszystkie p > 0,005). Nie było wartości odstających ani dowodów na błąd związany z małymi badaniami (p = 0,52).

W leczeniu podtrzymującym, porównano lamotryginę z placebo oraz lamotryginę z litem, a także lamotryginę z kombinacją fluoksetyna/olanzapina w zmiennej dawce przez 6 miesięcy. W porównaniu lamotryginy (N = 365) z placebo (N = 276), pacjenci byli leczeni lamotryginą (maksymalna dawka 400-500 mg/dobę) przez średnio 14 miesięcy (średni wiek 41 lat, 186 kobiet, 32% z szybką zmianą faz, 33 średnia liczba prób samobójczych). Wysypkę zgłoszono w 4,6% przypadków. Ryzyko pojawienia się objawów depresyjnych było zmniejszone przy stosowaniu lamotryginy w porównaniu z placebo (RR: 0,78; CI: 0,63, 0,98), bez dowodów na znaczną heterogeniczność (I² = 25,6%, p = 0,261) lub błąd publikacyjny (p = 0,42). Lamotrygina była ochronna w odniesieniu do czasu przeżycia bez objawów depresyjnych w porównaniu z placebo (RR: 1,59; CI: 1,19, 2,11), bez heterogeniczności (I² = 0,0%, p = 0,57) lub błędu małych badań (p = 0,38). Nie odnotowano wartości odstających.

W porównaniu lamotryginy (N = 350) z litem (N = 242), pacjenci byli leczeni lamotryginą (maksymalna dawka 400 mg/dobę) przez średnio 35 miesięcy (średni wiek 41 lat, 171 kobiet, 13% z szybką zmianą faz, 96 prób samobójczych). Wysypkę zgłoszono w 5,7% przypadków. Ryzyko pojawienia się objawów depresyjnych nie było statystycznie istotne między lamotryginą a litem (RR: 0,82; CI: 0,63, 1,06), bez błędu małych badań (I² = 0,0%, p = 0,55) i błędu publikacyjnego (p = 0,16). Nie było różnicy w czasie przeżycia bez objawów depresyjnych między dwiema grupami (RR: 0,90; CI: 0,68, 1,18), bez błędu małych badań (I² = 0,0%, p = 0,60) lub błędu publikacyjnego (p = 0,56). Nie odnotowano wartości odstających.

Brown i współpracownicy badali 205 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej depresją dwubiegunową w każdej grupie. Nie było różnicy w pojawianiu się objawów depresyjnych między pacjentami leczonymi lamotryginą a kombinacją olanzapina/fluoksetyna. Wysypka wystąpiła u 8,8% pacjentów leczonych lamotryginą.

Jak lamotrygina wypada w terapii depresji jednobiegunowej?

W przypadku depresji jednobiegunowej, cztery badania z podwójnie ślepą próbą badały skuteczność lamotryginy (N = 395) w porównaniu z placebo (N = 394) w monoterapii przez średnio 7,5 tygodnia; trzy badania były nieopublikowane, a jedno rekrutowało pacjentów opornych na leczenie. Średni wiek osób leczonych lamotryginą wynosił 40 lat; 236 to kobiety, a u 7,6% wystąpiła wysypka. Ogólnie nie zaobserwowano istotnego efektu odróżniającego lamotryginę od placebo (SMD: 0,10; CI: -0,20, 0,41) bez wartości odstających. Stwierdzono dowody na heterogeniczność (I² = 73,7%, p = 0,01), której nie wyjaśniały badane zmienne (wszystkie p > 0,05). Nie było błędu małych badań (p = 0,39).

Trzy badania oceniały lamotryginę w porównaniu z placebo jako dodatkowe leczenie do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): fluoksetyny i paroksetyny. Wynik analizy, która porównywała wskaźniki odpowiedzi, sugerował brak istotnych korzyści z dodania lamotryginy do SSRI (RR: 0,95; CI: 0,73, 1,23), bez wartości odstających, bez dowodów na błąd małych badań (I² = 0,0%, p = 0,45) i błąd publikacyjny (p = 0,26).

Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, które porównywało lamotryginę z placebo, zawierało również grupę leczoną dezipraminą. Analiza nie odróżniała dezipraminy od lamotryginy ani placebo. Inne randomizowane badanie otwarte porównywało lamotryginę z litem jako dodatek do obecnego leczenia u pacjentów z depresją oporną na leczenie. W tym badaniu, przeprowadzonym przez Schindlera i Anghelescu, wskaźniki odpowiedzi i remisji były podobne u pacjentów leczonych lamotryginą i litem.

Co mówią wyniki badań o sile efektu lamotryginy?

Standaryzowana średnia różnica dla lamotryginy w ostrym leczeniu depresji dwubiegunowej wynosi 0,155. Standaryzowane średnie wartości 0,2, 0,5 i 0,8 są konwencjonalnie uważane za małe, średnie i duże wielkości efektu. Sugeruje to, że istnieje duże nakładanie się rozkładów lamotryginy i placebo, co utrudnia rozróżnienie grup. Klinicznie wskazuje to na niską skuteczność lamotryginy w ostrej fazie leczenia depresji dwubiegunowej. W profilaktyce efekt lamotryginy w redukcji ryzyka nawrotu depresji dwubiegunowej w porównaniu z placebo był bardziej wyraźny, na podstawie RR wynoszącego 0,78, co oznacza 22% redukcję ryzyka. Podobnie, czas bez objawów depresyjnych, na podstawie RR wynoszącego 1,59, sugerował 59% zwiększoną szansę przy stosowaniu lamotryginy.

W odniesieniu do depresji jednobiegunowej, lamotrygina nie była skuteczna w ostrym leczeniu objawów depresyjnych. Wcześniejsze prace Solmiego i współpracowników doszły do wniosku, że lamotrygina była skuteczna w leczeniu ostrych objawów depresji jednobiegunowej na podstawie testów homogeniczności między depresją dwubiegunową i jednobiegunową połączonych danych z depresji dwubiegunowej i jednobiegunowej. Jednakże ich meta-analiza danych dotyczących depresji jednobiegunowej sugerowała brak istotnego efektu w odniesieniu do badań porównujących lamotryginę z placebo w monoterapii (SMD: -0,06; CI: -0,41, 0,28) i jako leczenie dodatkowe (RR: 1,13; CI: 0,80, 1,60). Te obserwacje są zgodne z naszymi ustaleniami.

Jako leczenie adjuwantowe w ostrej fazie depresji jednobiegunowej, nasze wyniki sugerują brak skuteczności. Jest to sprzeczne z ustaleniami Goha i współpracowników z ich badań nad depresją oporną na leczenie. Ich praca obejmowała chińskie badania, które nie były dostępne przy użyciu konwencjonalnych metod wyszukiwania.

Jak oceniana jest tolerancja i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy?

Wysypka była zgłaszana u pacjentów leczonych lamotryginą. Nie odnotowano przypadków zespołu Stevensa-Johnsona.

Jakie są ograniczenia obecnych badań?

Ograniczenia tej pracy obejmują stosunkowo małą liczbę badań, pozostawiając możliwość wystąpienia błędu małych badań, mimo braku statystycznej istotności w analizach. Wybrano tylko randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, a oceny jakości były ogólnie pozytywne. Jednak możliwe, że błąd próbkowania mógł odegrać rolę zakłócającą w analizach, zwłaszcza że istotna heterogeniczność nie mogła być wyjaśniona przez rozważane zmienne. Wpływ czynników zakłócających na wielkość efektu oceniano za pomocą analiz meta-regresji. Metodę tę wybrano, ponieważ nie było możliwe przeprowadzenie podanaliz ze względu na niespójną i ograniczoną dostępność danych w badaniach oraz stosunkowo małą liczbę prób.

Zalety włączenia nieopublikowanych danych do systematycznego przeglądu obejmują zmniejszenie ryzyka błędu publikacji, co prowadzi do dokładniejszych i precyzyjniejszych oszacowań efektów leczenia. Ograniczenia potencjalnie obejmują jakość danych i teoretyczne ryzyko wprowadzenia różnych błędów ze względu na możliwy selektywny charakter danych.

Nie można było dychotomizować wyników według płci, ponieważ dane w oryginalnych pracach były raportowane na poziomie całej grupy. Pomiar wielkości efektu lamotryginy u kobiet mógłby zapewnić dodatkowe wskazówki dla klinicystów przy równoważeniu korzyści i wad przepisywania podczas ciąży i/lub karmienia piersią. Analizy meta-regresji nie sugerowały wpływu płci na wynik.

Czas trwania oryginalnych badań był zróżnicowany. Chociaż mogło to wpłynąć na wynik każdego badania, analizy meta-regresji sugerowały, że nie miało to znaczącego wpływu na ogólną wielkość efektu.

Jakie perspektywy daje repurposing lamotryginy?

Repurposing lamotryginy do leczenia objawów depresyjnych w zaburzeniach dwubiegunowych jest dobrym przykładem udanego, transdyscyplinarnego zastosowania farmakologii. Przyszłe prace skupiające się na mechanizmach działania lamotryginy na regulację emocjonalną na poziomie mózgu mogłyby poprawić nasze zrozumienie funkcji mózgu i pomóc w opracowaniu skuteczniejszych terapii.

Podsumowując, lamotrygina jest wskazana w leczeniu depresji dwubiegunowej w celu złagodzenia ostrych objawów, a co najważniejsze, w utrzymaniu remisji. Analizy nie potwierdzają skuteczności lamotryginy w depresji jednobiegunowej.

Podsumowanie

Lamotrygina, pierwotnie stosowana w leczeniu padaczki, znalazła zastosowanie w psychiatrii, szczególnie w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej. Meta-analiza obejmująca 24 randomizowane badania z udziałem ponad 4500 pacjentów wykazała, że w ostrym leczeniu depresji dwubiegunowej lamotrygina w monoterapii jest skuteczniejsza od placebo, choć wielkość efektu jest niewielka (SMD: 0,155). Znacznie lepsze rezultaty lek przynosi w leczeniu podtrzymującym – zmniejsza ryzyko nawrotu depresji o 22% i wydłuża czas bez objawów depresyjnych o 59%. W porównaniu z litem i kombinacją olanzapiny z fluoksetyną lamotrygina wykazuje porównywalną skuteczność, przy lepszej tolerancji. Amerykańska FDA zatwierdziła lek w leczeniu podtrzymującym choroby dwubiegunowej typu I, a w Europie jest on stosowany w zapobieganiu nawrotom depresji dwubiegunowej. W przypadku depresji jednobiegunowej dowody skuteczności są niewystarczające – zarówno w monoterapii, jak i jako leczenie adjuwantowe do SSRI lamotrygina nie wykazała istotnej przewagi nad placebo. Lek jest ogólnie dobrze tolerowany, przy czym najczęstszym działaniem niepożądanym jest wysypka (4-9% przypadków). Nie odnotowano przypadków zespołu Stevensa-Johnsona. Lamotrygina stanowi wartościową opcję terapeutyczną w depresji dwubiegunowej, szczególnie w profilaktyce nawrotów, jednak jej zastosowanie w depresji jednobiegunowej nie znajduje potwierdzenia w aktualnych badaniach naukowych.