Lamotrygina i jej generyki – czy są równie skuteczne w leczeniu padaczki?

Dlaczego porównanie lamotryginy i jej generyków jest istotne?

Porównanie bezpieczeństwa i skuteczności marki lamotryginy (Lamictal®) z generykami dostępnymi na rynku saudyjskim wykazało istotne różnice w profilu działania tych leków. Badanie przeprowadzone na modelu zwierzęcym ujawniło, że generyki – szczególnie dwa z trzech badanych – mogą wykazywać odmienny wpływ na funkcje wątroby oraz skuteczność przeciwdrgawkową w porównaniu do leku oryginalnego.

Epilepsja dotyka około 50 milionów osób na świecie, przy czym 70% pacjentów może osiągnąć kontrolę napadów przy odpowiednim leczeniu. Lamotrygina (LTG) jest jednym z najczęściej stosowanych leków przeciwpadaczkowych drugiej generacji. W porównaniu do starszych leków przeciwpadaczkowych, LTG wywołuje mniejsze zaburzenia poznawcze i ma słabsze działanie sedacyjne. Jest również jednym z dwóch nowszych leków przeciwpadaczkowych zalecanych w czasie ciąży ze względu na niższe ryzyko poważnych wad wrodzonych u płodu.

Zgodnie z klasyfikacją Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej (ILAE), epilepsja dzieli się na cztery główne kategorie z różnymi typami napadów: padaczki uogólnione (wpływające na obie półkule mózgu, obejmujące napady nieświadomości, miokloniczne, atoniczne, toniczne i toniczno-kloniczne), padaczki ogniskowe (wpływające na jeden płat mózgu), padaczki łączone (uogólnione i ogniskowe) oraz padaczki o nieznanej przyczynie. Lamotrygina jest pochodną fenotiazyny, lekiem przeciwpadaczkowym drugiej generacji, zatwierdzonym przez FDA w 1994 roku. Może być stosowana w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. LTG działa poprzez wiązanie i hamowanie napięciowo-zależnych kanałów sodowych, stabilizację presynaptycznej błony neuronalnej oraz hamowanie presynaptycznego uwalniania glutaminianu i asparaginianu.

Czy badania laboratoryjne potwierdzają różnice w działaniu leków?

Badacze przeprowadzili kompleksową analizę wpływu oryginalnego leku Lamictal® oraz trzech jego odpowiedników generycznych na parametry biochemiczne wątroby, skuteczność przeciwdrgawkową oraz farmakokinetykę. Myszy Balb/c otrzymywały doustnie dawkę 20 mg/kg LTG przez okres 2 i 4 tygodni, po czym oceniano poziom enzymów wątrobowych (ALT, AST, ALP, GGT) oraz przeprowadzano badanie histopatologiczne tkanek wątroby. Dodatkowo wykonano analizę behawioralną z wykorzystaniem pentylenetetrazolu (PTZ) jako induktora napadów oraz badanie farmakokinetyczne.

Wyniki badań enzymatycznych wykazały brak istotnych różnic między grupą kontrolną a grupą otrzymującą markowy LTG. Natomiast wszystkie trzy generyki spowodowały wzrost poziomów enzymów wątrobowych po 2 i 4 tygodniach monitorowania. Generyk 1 wykazał najwyższy wzrost ALT, ALP i GGT, generyk 2 miał znaczną elevację wszystkich enzymów, szczególnie AST i GGT, podczas gdy generyk 3 wykazywał podwyższone poziomy enzymów, ale w mniejszym stopniu niż pozostałe generyki. Po poświęceniu i sekcji myszy zaobserwowano, że zwierzęta w grupie 1 wykazywały hepatomegalię.

Badanie histopatologiczne ujawniło, że u myszy otrzymujących generyki 1 i 2 wystąpiło łagodne okołowrotne zapalenie limfocytarne. Natomiast u grup otrzymujących lek oryginalny i generyk 3 zaobserwowano jedynie rozproszone ogniska martwicy plamistej.

W analizie behawioralnej kontrolującej napady padaczkowe wyniki wskazały na znaczące różnice między grupą kontrolną a wszystkimi grupami leczenia. Lek oryginalny i generyk 3 wykazały porównywalne wyniki. Wskaźnik śmiertelności był wysoki w grupie kontrolnej, generycznej 1 i 2 (odpowiednio 100%, 33,3%, 66,6%), podczas gdy w grupie otrzymującej lek oryginalny i generyk 3 nie odnotowano żadnych zgonów. Czas trwania napadów był krótszy i statystycznie istotny w przypadku leku oryginalnego i generyka 3 w porównaniu z grupą kontrolną, co wskazuje na lepszą ochronę przeciwdrgawkową.

Dodatkowo przeprowadzono klasyfikację przypadków napadów w celu oceny różnic między lekiem oryginalnym a generykami pod względem skuteczności w ochronie przed napadami. Przypadki klasyfikowano jako: przypadek 1 – unieruchomienie, przypadek 2 – kiwanie głową, częściowy mioklonizm, przypadek 3 – ciągły mioklonizm całego ciała, przypadek 4 – napady toniczne, przypadek 5 – napady toniczno-kloniczne i skakanie, przypadek 6 – śmierć. Wyniki dla przypadku 1 wykazały istotną różnicę między grupą kontrolną a lekiem oryginalnym i generykiem 3. Przypadek 2 wykazał istotne różnice między grupą kontrolną a pozostałymi grupami, głównie obserwowane w generykach 1 i 3. Przypadek 3 wykazał porównywalne wyniki we wszystkich grupach leczenia. Przypadki 4 i 5 wskazały na istotną różnicę między grupą kontrolną, lekiem oryginalnym i wszystkimi generykami. Generyki 1 i 2 nie wykazały istotnej różnicy w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy generyk 3 był najbardziej zbliżony do leku oryginalnego. Przypadek 6 wykazał istotną różnicę między lekiem oryginalnym i generykiem 3 w porównaniu z grupą kontrolną oraz generykami 1 i 2.

Czy farmakokinetyka i skład dodatków wpływają na bezpieczeństwo terapii?

Analiza farmakokinetyczna wykazała znaczące różnice między lekiem oryginalnym a generycznymi. Lek oryginalny charakteryzował się najwyższym stężeniem maksymalnym (Cmax), podczas gdy generyki miały znacznie niższe wartości, co może wskazywać na niewystarczające dawkowanie. Generyki 1 i 3 wykazały znaczne zmniejszenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax), podczas gdy lek oryginalny i generyk 2 wykazały podobne wyniki. Lek oryginalny miał również najdłuższy okres półtrwania (T1/2), co wiąże się z przedłużoną obecnością leku w organizmie, podczas gdy trzy generyki miały znacznie krótszy okres półtrwania, szczególnie generyk 2. Zaobserwowano także istotną różnicę w powierzchni pod krzywą od 0 do 72 godzin (AUC0-72) i nieskończonego czasu (AUC0-∞) między lekiem oryginalnym a generykami, co świadczy o mniejszej ochronie przed napadami drgawkowymi z powodu niewystarczającej ekspozycji na lek w przypadku generyków. Ponadto, lek oryginalny miał najniższy wskaźnik klirensu doustnego (CL/F), podczas gdy trzy generyki miały podobne wskaźniki, które były znacznie wyższe niż w przypadku leku oryginalnego.

Autorzy badania zwracają uwagę, że różnice między lekiem oryginalnym a generykami mogą wynikać z różnic w składzie substancji pomocniczych. Chociaż substancje pomocnicze są uważane za farmakologicznie obojętne, badania wykazały, że mogą one wpływać na transportery leków i/lub enzymy metaboliczne, zmieniając farmakokinetykę substancji czynnej. Wyjaśniałoby to paradoksalne zjawisko, w którym generyki wykazują niższą absorpcję (ekspozycję), a jednocześnie silniejsze działania niepożądane.

Badanie przeprowadzone przez Zhang i wsp. w 2016 roku wykazało, że substancje pomocnicze mogą powodować indukcję funkcji wątroby i zwiększać poziom enzymów wątrobowych przy niższej ekspozycji na lek. Wskazuje to, że substancje pomocnicze mogą wywoływać toksyczność niezależnie od absorpcji leku. Nie można również pominąć faktu, że obserwacja ta była bardziej wyraźna w tym badaniu, ponieważ możliwe jest, że zwierzęta mają wyższą wrażliwość na substancje pomocnicze niż ludzie.

Lek oryginalny Lamictal® zawiera substancje pomocnicze: jednowodną laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, powidon, glikolan sodowy skrobi, żółty tlenek żelaza (E172) i stearynian magnezu. Generyk 1 zawiera: laktozę, Avicel PH 101, powidon 30, glikolan sodowy skrobi, żółty tlenek żelaza, stearynian magnezu, wodę oczyszczoną, Avicel PH 102, koloidalny dwutlenek krzemu. Generyk 2 zawiera: laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, powidon, glikolan sodowy skrobi, stearynian magnezu, lak FD&C żółty nr 6. Generyk 3 zawiera: jednowodną laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, powidon, glikolan sodowy skrobi, żółty tlenek żelaza (E172) i stearynian magnezu. Może to wyjaśniać podobieństwo wyników między lekiem oryginalnym a generykiem 3.

Badanie to wskazuje na konieczność ścisłego monitorowania funkcji enzymów wątrobowych, zwłaszcza AST i ALT, oraz aktywności napadów u pacjentów przyjmujących lamotryginę, niezależnie od tego, czy otrzymują lek oryginalny czy generyczny. Autorzy zalecają przeprowadzenie dalszych badań oceniających lamotryginę i jej generyki u ludzi, aby potwierdzić wyniki uzyskane w modelu zwierzęcym.

Należy podkreślić, że badanie ma pewne ograniczenia – przeprowadzono je na modelu zwierzęcym, który może nie w pełni odzwierciedlać farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa lamotryginy u ludzi. Ponadto, stosunkowo krótki czas trwania badania (2-4 tygodnie) mógł nie uchwycić długoterminowych efektów, a jego zakres ograniczony do enzymów wątrobowych, efektów behawioralnych i podstawowych parametrów farmakokinetycznych zapewnił jedynie ograniczoną ocenę bezpieczeństwa. Bardziej kompleksowa ocena obejmująca inne układy narządów i markery biochemiczne zapewniłaby szersze zrozumienie.

Podsumowanie

Przeprowadzone badania wykazały istotne różnice między oryginalną lamotryginą (Lamictal®) a jej generykami dostępnymi na rynku saudyjskim. Lek oryginalny charakteryzował się lepszym profilem bezpieczeństwa wątrobowego, nie powodując znaczącego wzrostu enzymów wątrobowych, w przeciwieństwie do generyków. W zakresie skuteczności przeciwdrgawkowej, lek oryginalny i jeden z generyków (generyk 3) wykazały porównywalną efektywność, podczas gdy pozostałe dwa generyki osiągnęły gorsze wyniki. Analiza farmakokinetyczna ujawniła, że lek oryginalny cechował się najwyższym stężeniem maksymalnym i najdłuższym okresem półtrwania. Różnice w działaniu między preparatami mogą wynikać z odmiennego składu substancji pomocniczych. Badania wskazują na konieczność ścisłego monitorowania funkcji wątroby i skuteczności przeciwdrgawkowej u pacjentów, niezależnie od stosowanego preparatu lamotryginy.