Lamotrygina i dieta ketogeniczna w depresji dwubiegunowej

Depresja stanowi dominującą i najtrudniejszą do leczenia fazę choroby afektywnej dwubiegunowej (BD). Pacjenci z BD typu I są objawowi przez 47,3% czasu obserwacji, przy czym objawy depresyjne występują trzykrotnie częściej (31,9%) niż epizody manii czy hipomanii (8,9%). Epizody depresyjne wiążą się ze zwiększonym ryzykiem samobójstw i niezdolnością do pracy, a konwencjonalne leczenie – w tym leki przeciwpsychotyczne zatwierdzone przez agencje regulacyjne – przynosi ograniczone korzyści przy znacznym obciążeniu kardiometabolicznym.

Lamotrygina (LTG), lek przeciwpadaczkowy zatwierdzony w 2003 roku do długoterminowego leczenia BD typu I, jest uznawana za jeden z najskuteczniejszych i neutralnych metabolicznie leków w terapii depresji dwubiegunowej. Wykazuje skuteczność w cyklach szybkich i zapobieganiu nawrotom, jednak wielu pacjentów nadal doświadcza objawów resztkowych. Równolegle, dieta ketogeniczna (KD) – stosowana od ponad stulecia w leczeniu padaczki opornej – zyskuje uznanie jako interwencja wspierająca w zaburzeniach nastroju.

Jakie mechanizmy łączą lamotrygine i dietę ketogeniczną?

Przegląd literatury obejmujący bazy PubMed, Scopus i Web of Science (od stycznia 1920 do maja 2025) wykazał, że zarówno LTG, jak i KD wpływają na kluczowe szlaki neurometaboliczne istotne w patogenezie BD. Obie interwencje modulują równowagę pobudzenia i hamowania w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez działanie na kanały wapniowe i sodowe oraz neurotransmisję glutaminianergiczną i GABAergiczną.

Lamotrygina antagonizuje kanały wapniowe typu N i L oraz napięciowozależne kanały sodowe, zmniejszając uwalnianie glutaminianu. Badanie z użyciem spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) wykazało, że u pacjentów z depresją dwubiegunową odpowiadających na LTG po 10–12 tygodniach leczenia obserwowano znaczący wzrost poziomów Glx (glutaminian + glutamina) w korze zakrętu obręczy przedniego (ACC). Dodatkowo, LTG moduluje aktywność GABA – neuroprzekaźnika hamującego – co równoważy pobudliwość neuronalną.

Dieta ketogeniczna – charakteryzująca się wysoką zawartością tłuszczu i niską węglowodanów – przesuwa metabolizm z glukozy na ciała ketonowe, które działają jako alternatywne źródło energii dla mózgu. Badanie MRS przeprowadzone u pacjentów z BD w stanie eutymii wykazało znaczące zmniejszenie poziomów glutaminianu w ACC i korze zakrętu obręczy tylnego po 6–8 tygodniach stosowania KD. Mechanizm ten wiąże się z przekierowaniem glutaminianu z cyklu kwasu trikarboksylowego (TCA) w kierunku syntezy GABA, co zwiększa stosunek GABA do glutaminianu.

Czy obie metody wpływają na plastyczność synaptyczną?

Nawracające epizody nastroju, zwłaszcza depresyjne, wiążą się z postępującym upośledzeniem neuroplastyczności. Lamotrygina odgrywa rolę w modulacji plastyczności synaptycznej poprzez zwiększanie ekspresji BDNF (czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego) oraz NAA (N-acetyloasparaginianu) – markera żywotności neuronów. Badania wykazały, że 12-tygodniowe leczenie LTG znacząco podniosło poziomy NAA w ACC u pacjentów z depresją dwubiegunową.

Dieta ketogeniczna również wykazuje korzystny wpływ na plastyczność synaptyczną, choć dane w kontekście BD są ograniczone. Badania przedkliniczne wskazują, że KD zwiększa poziomy BDNF oraz przywraca długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP) w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera – schorzenia, które dzieli wspólne loci genetyczne z BD. Dodatkowo, długoterminowe stosowanie KD u szczurów prowadziło do znaczącego wzrostu stężenia NAA w mózgu.

Warto podkreślić, że obniżone poziomy NAA obserwowano w regionach korowych pacjentów z BD, co sugeruje potencjał terapeutyczny obu interwencji w przywracaniu integralności neuronalnej i poprawie funkcji poznawczych.

Jak lamotrygina i dieta ketogeniczna wpływają na mitochondria?

Dysfunkcja mitochondrialna jest jednym z kluczowych mechanizmów patofizjologicznych w BD. Pacjenci z BD wykazują obniżone poziomy enzymów zaangażowanych w produkcję ATP, zmniejszoną aktywność kompleksów oddechowych mitochondrialnych oraz nieprawidłowy metabolizm energetyczny mózgu (podwyższone stężenie mleczanu, obniżone pH).

Badania nad lamotryginą wykazały niejednoznaczne wyniki. Ostre podanie LTG w wysokich dawkach (10 mg/kg) hamowało aktywność kompleksu I u szczurów, jednak przewlekłe leczenie nie tylko nie wykazało tego efektu, ale zwiększyło aktywność kompleksów II–IV w zależności od regionu mózgu i dawki. U zdrowych dzieci 24-miesięczne leczenie LTG zwiększyło produkcję ATP z pirogronianu, jabłczanu i bursztynianu, co sugeruje potencjał neuroprotekcyjny leku.

Dieta ketogeniczna wywiera głęboki wpływ na funkcję mitochondrialną. Przesuwając metabolizm z węglowodanów na tłuszcze, KD promuje produkcję ciał ketonowych, które służą jako substrat energetyczny dla cyklu TCA, omijając glikolizę i zwiększając produkcję ATP. Badania konsekwentnie wykazują, że KD zwiększa biogenezę mitochondrialną, masę mitochondriów oraz produkcję energii, jednocześnie regulując w górę szlaki bioenergetyczne, w tym fosforylację oksydacyjną (kompleksy I–V oraz cytochrom C).

Czy lamotrygina i dieta ketogeniczna zmniejszają stres oksydacyjny?

Dysfunkcja mitochondrialna w BD prowadzi do zwiększonej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), co skutkuje uszkodzeniem oksydacyjnym białek, lipidów i kwasów nukleinowych. Pacjenci z BD wykazują również zaburzenia równowagi między produkcją ROS a obroną antyoksydacyjną, w tym dysfunkcję enzymów takich jak peroksydaza, transferaza S-glutationowa i dysmutaza ponadtlenkowa.

Lamotrygina wykazuje właściwości neuroprotekcyjne w eksperymentalnych modelach depresji u szczurów poprzez zwiększanie aktywności enzymów antyoksydacyjnych. W modelach komórkowych LTG zmniejszała produkcję ROS i chroniła funkcję glutationu. Badania translacyjne wskazują, że LTG hamuje zarówno bazowe, jak i indukowane lipopolisacharydem stężenia cytokin prozapalnych (IL-6, IL-1β, TNF-α). U pacjentów z depresją dwubiegunową stężenia IL-1β i IL-6 w surowicy znacząco spadły po 2 miesiącach leczenia LTG.

β-hydroksymaślan (BHB) – główne ciało ketonowe produkowane podczas KD – indukuje polaryzację mikrogleju w kierunku fenotypu M2, który ma działanie przeciwzapalne i neuroprotekcyjne. BHB zmniejsza ekspresję cytokin prozapalnych (IL-17, IL-1β, IL-6, TNF-α), jednocześnie zwiększając poziomy cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Ciała ketonowe hamują również aktywację inflamasomu NF-κB, kluczowego regulatora IL-6 i TNF-α.

Dodatkowo, zarówno LTG, jak i KD wpływają na szlak kynureninowy – niedawno powiązany z odpowiedzią immunologiczno-zapalną i nieprawidłowościami neurotransmisji glutaminianergicznej w BD. Metaanalizy wykazały, że pacjenci z BD mają niższe poziomy kwasu kynureninowego (KA) – metabolitu neuroprotekcyjnego – oraz obniżony stosunek KA do kwasu chinolinowego (QA), który jest neurotoksyczny. Badania wykazały, że po 3 tygodniach stosowania KD stężenia QA w moczu zmniejszyły się, podczas gdy poziomy KA wzrosły. Podobnie, LTG zwiększała produkcję KA w wycinach kory szczura, a kynurenina była podwyższona w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z BD przyjmujących LTG.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w leczeniu BD?

Nakładające się mechanizmy działania LTG i KD sugerują możliwą synergię w leczeniu BD. Wczesne doniesienia kliniczne dostarczają wstępnych dowodów na korzyści płynące z łączenia obu metod. Sethi i współpracownicy wykazali, że po 4 miesiącach stosowania KD u pacjentów z BD obserwowano ≥50% redukcję ciężkości depresji mierzonej za pomocą kwestionariusza Patient Health Questionnaire oraz poprawę o >1 punkt na skali Clinical Global Impression Severity. Pacjenci przestrzegający diety osiągnęli również 12% redukcję BMI oraz 25% spadek triglicerydów.

Opisy przypadków sugerują dodatkowe korzyści. 69-letnia kobieta z BD typu II zgłosiła lepszą stabilizację nastroju przy łączeniu KD z LTG niż przy monoterapii LTG. Mężczyzna z ultrasybkim cyklem BD, który stosował LTG, odnotował remisję po raz pierwszy od 8 lat po wprowadzeniu KD, wraz z poprawą parametrów lipidowych.

Jednak interakcje dieta-lek budzą pewne obawy. W populacji epileptologicznej badanie wykazało zmniejszoną skuteczność KD (>50% redukcja napadów) u 5 z 16 dzieci, które rozpoczęły KD podczas przyjmowania LTG. Mechanizm nie jest w pełni zrozumiany – hipotetycznie może być związany z antagonizmem na poziomie neurotransmisji glutaminianergicznej lub indukcją metabolizmu LTG przez ketogenezę poprzez enzymy UGT (glukuronylotransferazy UDP). Z tego powodu zalecane jest monitorowanie poziomów LTG w osoczu i dostosowywanie dawek u dzieci z niewystarczającą skutecznością KD.

Z drugiej strony, inne badania nie wykazały istotnych zmian w stężeniach LTG po wprowadzeniu KD. Badanie z udziałem 51 dzieci z padaczką oporną stosujących KD nie wykazało znaczących zmian stężeń LTG oraz innych leków przeciwpadaczkowych (kwas walproinowy, topiramian, klonazepam, fenobarbital) przy użyciu metody chromatografii cieczowej wysokosprawnej (HPLC), która odróżnia LTG od jego nieaktywnych metabolitów.

Jakie są luki badawcze i ograniczenia obecnej wiedzy?

Mimo obiecujących wyników większość badań nad KD w zaburzeniach nastroju pozostaje wstępna – charakteryzuje się małymi grupami pacjentów i krótkim czasem obserwacji. Kluczowe luki badawcze obejmują brak długoterminowych, BD-specyficznych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i tolerancję KD, szczególnie w połączeniu z farmakoterapią. Nie ma również badań obrazowych ani funkcjonalnych badających wpływ KD na plastyczność synaptyczną i funkcje poznawcze u pacjentów z BD.

Niejednoznaczne są również dowody dotyczące profilu mitochondrialnego LTG w BD – konieczne jest potwierdzenie, czy korzyści mitochondrialne przeważają nad potencjalną toksycznością, jak sugerują badania przedkliniczne. Brakuje także badań klinicznych i obrazowych oceniających wpływ zwiększonej efektywności mitochondrialnej indukowanej przez KD na konkretne stany nastroju (mania/hipomania, depresja, eutymia) oraz stabilność nastroju w BD.

Dodatkowe obawy dotyczą ryzyka zaburzeń elektrolitowych i niedoborów żywieniowych związanych z KD, które mogą nasilać działania niepożądane LTG, szczególnie w populacjach wrażliwych lub w przypadku politerapii. Ponadto, zawartość węglowodanów w lekach – w tym w LTG – może wpływać na utrzymanie ketozy. Ogólnie przyjęty dzienny limit węglowodanów dla utrzymania ketozy wynosi około 50 g, dlatego przed rozpoczęciem KD warto ocenić zawartość węglowodanów w przyjmowanych lekach.

Wreszcie, przestrzeganie KD może być wyzwaniem, szczególnie w depresji dwubiegunowej, ze względu na bariery związane z motywacją i energią. Niemniej jednak, badanie pilotażowe z udziałem pacjentów z BD wykazało 91% przestrzegania zaleceń (na podstawie codziennych pomiarów ketonów) przez 4 miesiące, co sugeruje wysoką wykonalność interwencji.

Jakie są przyszłe kierunki badań nad tą terapią?

Depresja pozostaje najbardziej rozpowszechnioną i trudną do leczenia fazą BD, a lamotrygina jest uznawana za lek pierwszego rzutu w depresji dwubiegunowej z udokumentowaną skutecznością w cyklach szybkich. Jednak wyniki leczenia pozostają wysoce zmienne, a długotrwałe stosowanie konwencjonalnych leków psychotropowych wiąże się z niekorzystnymi konsekwencjami, takimi jak wzrost BMI i dyslipidemia. Dieta ketogeniczna stanowi obiecującą terapię uzupełniającą w depresji dwubiegunowej, z wczesnymi dowodami na korzyści terapeutyczne i metaboliczne.

Przyszłe badania powinny obejmować randomizowane badania kontrolowane oceniające profil psychotropowy, bezpieczeństwo i skuteczność KD jako dodatku do LTG (oraz innych stabilizatorów nastroju) w BD. Niezbędne są również badania translacyjne eksplorujące neurometaboliczne biomarkery i zmiany neuroprzekaźników w ramach połączonej terapii LTG-KD z użyciem neuroobrazowania i metabolomiki, w porównaniu do monoterapii.

Kluczowe jest również zidentyfikowanie podgrup pacjentów (np. z depresją oporną na leczenie lub współistniejącymi zaburzeniami metabolicznymi), którzy mogą odnieść największe korzyści z terapii łączonej LTG-KD. Długoterminowe badania kliniczne powinny ocenić profil bezpieczeństwa kardiometabolicznego KD, szczególnie w populacji BD, która ma podwyższone ryzyko chorób kardiometabolicznych. Warto również zbadać bezpieczeństwo KD dla specyficznych fenotypów, takich jak osoby charakteryzujące się podwyższonym poziomem cholesterolu LDL przy niskich triglicerydach i wysokim cholesterolu HDL w odpowiedzi na restrykcję węglowodanów.

Podsumowując, niniejszy przegląd sugeruje potencjalną synergię między LTG a KD w leczeniu depresji dwubiegunowej. Przyszłe badania powinny zbadać, czy istnieją różnice w wynikach, gdy ta terapia skojarzona jest stosowana w porównaniu z KD samodzielnie lub z innymi stabilizatorami nastroju. Szczególną uwagę należy zwrócić na podatności kardiometaboliczne powszechnie obserwowane w tej populacji, w miarę jak dziedzina precyzyjnej żywienia zyskuje na znaczeniu w zarządzaniu BD.

Czy połączenie lamotryginy i diety ketogenicznej to przyszłość leczenia depresji dwubiegunowej?

Lamotrygina i dieta ketogeniczna wykazują wspólne mechanizmy działania na kluczowe szlaki neurobiologiczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej – modulują równowagę GABA/glutaminian, poprawiają funkcje mitochondrialne, zmniejszają stres oksydacyjny i stan zapalny oraz wspierają plastyczność synaptyczną. Wczesne doniesienia kliniczne sugerują, że połączenie obu metod może przynieść korzyści zarówno w zakresie stabilizacji nastroju, jak i poprawy parametrów metabolicznych. Jednak większość dowodów pochodzi z badań nad padaczką lub modeli przedklinicznych, a dane specyficzne dla BD pozostają ograniczone. Przyszłe randomizowane badania kontrolowane powinny zweryfikować potencjalną synergię tej terapii łączonej, ocenić długoterminowe bezpieczeństwo oraz zidentyfikować grupy pacjentów, które mogą odnieść największe korzyści z takiego podejścia terapeutycznego.