Lamotrygina a ryzyko tachykardii komorowej – nowe badania kliniczne

Czy lamotrygina może wpływać na rytm serca?

Lamotrygina (LTG) jest szeroko stosowanym lekiem w Stanach Zjednoczonych, z około trzynastoma milionami recept rocznie wypisywanych dla dwóch milionów dzieci, młodzieży i dorosłych. Lek ten został uznany za terapię pierwszego rzutu w pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych, częściowych napadach padaczkowych oraz w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I. Mechanizm działania LTG nie został w pełni wyjaśniony, ale uważa się, że selektywnie wiąże się i hamuje napięciowo-zależne kanały sodowe (I_Na), stabilizując presynaptyczne błony neuronalne i hamując presynaptyczne uwalnianie glutaminianu. W literaturze opublikowano opisy przypadków zdarzeń elektrokardiograficznych związanych z lamotryginą u pacjentów z padaczką i chorobą afektywną dwubiegunową, zarówno z, jak i bez strukturalnej choroby serca. W połączeniu z niedawnymi publikacjami wskazującymi, że hamujący wpływ LTG na blokadę I_Na może występować przy skutecznych stężeniach w osoczu prowadzących do zdarzeń proarytmicznych, skłoniło to amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do wydania ostrzeżenia, że “Lamictal wykazuje aktywność antyarytmiczną klasy IB w stężeniach istotnych terapeutycznie”. Ostrzeżenie to zostało wydane ze względu na dowody, że LTG spowalnia przewodzenie, poszerza odstęp QRS, prowadząc do wyższego ryzyka zdarzeń proarytmicznych u pacjentów ze strukturalną chorobą serca i/lub niedokrwieniem mięśnia sercowego, ale nie u zdrowych osób. Nowe odkrycia sugerują, że LTG może mieć zwiększone powinowactwo do I_Na, co może częściowo wyjaśniać potencjał dla klinicznego fenotypu arytmogennego zauważanego w padaczce i możliwie w zaburzeniach dwubiegunowych. Jednak nie wszystkie dane wykazały istotną różnicę w arytmogenezie przy stosowaniu lamotryginy. Obecna praktyka pozostaje czujna na efekty LTG i zaleca konsultację z kardiologiem przed rozpoczęciem stosowania tego leku, szczególnie u pacjentów ze strukturalną chorobą serca.

W celu zbadania tego zagadnienia, zaprojektowano duże populacyjne badanie w warunkach rzeczywistych, aby ustalić, czy monoterapia LTG wiąże się z występowaniem tachykardii komorowej u uczestników z i bez strukturalnej choroby serca, leczonych z powodu napadów częściowych, złożonych oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Wypełnienie tej luki w wiedzy wydaje się kluczowe dla potwierdzenia bezpieczeństwa milionów osób, którym przepisano LTG.

Jak zaprojektowano badanie populacyjne LTG?

Badanie to jest retrospektywnym, porównawczym badaniem kohortowym bezpieczeństwa, wykorzystującym bazy danych Merative Health MarketScan® Commercial Claims i Medicare Supplemental (Merative L.P., Ann Arbor, MI). Źródło danych obejmowało roszczenia medyczne i apteczne w ramach opieki ambulatoryjnej od stycznia 2009 do grudnia 2021 roku. Bezpośrednie identyfikatory pacjentów zostały usunięte przed uzyskaniem dostępu do danych przez badaczy. Dlatego nie uzyskano świadomej zgody od uczestników tego badania. Wszystkie badania zostały przeprowadzone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi/przepisami dotyczącymi badań na ludziach oraz wytycznymi STROBE dla badań obserwacyjnych i zgodnie z Deklaracją Helsińską. Komisja Etyczna Uniwersytetu Illinois w Chicago uznała wykorzystanie bazy danych do tego badania za zwolnione z obowiązku uzyskania zgody.

Uczestnicy zostali zdefiniowani na podstawie głównych wskazań dla LTG, a mianowicie choroby afektywnej dwubiegunowej typu I (BPD), napadów częściowych (PSZ) lub uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (GTSZ), określonych przez Międzynarodową Klasyfikację Chorób w wersji dziewiątej (ICD-9) lub dziesiątej (ICD-10) jako diagnoza odpowiedniego schorzenia w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych. Kwalifikujący się uczestnicy musieli mieć zapis wydania LTG, aby zostać przypisanym do kohorty ekspozycji na LTG, lub wydania alternatywnych leków wskazanych w danym schorzeniu, aby stać się uczestnikiem kontrolnym (CTR): lit, kwetiapina, walproinian lub risperidon dla BPD; karbamazepina, lewetiracetam, okskarbazepina lub eslikarbazepina dla PSZ; walproinian, lewetiracetam, karbamazepina lub zonisamid dla GTSZ. Wydawanie recept na każdy lek było definiowane przez Krajowe Kody Leków i nazwę generyczną dostępną z zapisów usług apteki ambulatoryjnej. Datę indeksową zdefiniowano jako pierwsze wydanie odpowiedniego leku przy obecności diagnozy BPD, PSZ lub GTSZ w 180-dniowym okresie wyjściowym, bez żadnego zapisu ekspozycji lub komparatora w okresie wyjściowym. Lek indeksowy musiał być podawany przez co najmniej siedem dni lub dłużej bez przechodzenia między LTG a CTR.

Aby zminimalizować zakłócenia wynikające z istniejących wcześniej schorzeń na pomiar związku, wykluczono uczestników, którzy mieli tachykardię komorową (VT) w okresie wyjściowym, zdefiniowaną przez kody diagnostyczne (ICD-9 427 i 780.2 wraz ze wszystkimi podkodami; ICD-10 I47, I48, I49 i R55 wraz ze wszystkimi podkodami). Wykluczono również dzieci i młodzież (< 18 lat) w dniu indeksacji z kohorty analitycznej.

Charakterystyki uczestników zebrano w dniu indeksacji i w 180-dniowym okresie wyjściowym. Dane demograficzne obejmowały wiek, płeć, lokalizację geograficzną i rodzaj ubezpieczenia. Charakterystyki kliniczne obejmowały choroby przewlekłe i przeszłe/równoczesne leki związane z arytmią lub schorzeniami, do których odnosiło się ostrzeżenie FDA dotyczące LTG. Wykorzystano kody diagnostyczne dla wskaźnika chorób współistniejących Charlsona i innych istotnych schorzeń (tj. nadciśnienie, hipercholesterolemia, depresja, lęk, nadużywanie substancji, zaburzenia odżywiania) oraz nazwy leków generycznych lub kategorie leków (inhibitory konwertazy angiotensyny [ACEi], blokery receptora angiotensyny II [ARB], niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego [NDHP-CCB], beta-adrenergiczne blokery [BB], spironolakton [SPL] i statyny). Zastosowano wpływ strukturalnej choroby serca (SHD) na związek między LTG a VT.

Badanym wynikiem było wystąpienie VT po ekspozycji na LTG lub CTR przez okres 7 dni lub dłuższy. Wynik został zdefiniowany przez kod diagnostyczny ICD-9 (427.4x, 427.8x, 427.9x i 780.2x) lub ICD-10 CM (I49.x i R55.x) dla VT w dowolnej pozycji z ambulatoryjnego spotkania usługowego lub na pierwszych czterech pozycjach z hospitalizacji. Śledziliśmy zapisy opieki zdrowotnej do 365 dni od daty indeksowej, aby ocenić wynik. Wszyscy uczestnicy spełniali co najmniej 7-dniowy zapis od daty indeksowej, podczas którego uczestnicy byli wolni od badanego wyniku lub końca rejestracji. Uczestnicy musieli mieć ≥ 7 dni zaopatrzenia w leki. Aby zminimalizować potencjalne zanieczyszczenie między lamotryginą a lekami porównawczymi, uczestnicy byli wykluczani z populacji badanej, jeśli osoby z grupy leczonej przeszły na leki porównawcze lub odwrotnie.

Przeprowadzono statystyki opisowe i analizy dwuwymiarowe w celu porównania charakterystyk wyjściowych między kohortami LTG i CTR. Statystyki podsumowujące wiek w latach to średnia i odchylenie standardowe (SD), które porównano za pomocą testu t-studenta. Wiek został pogrupowany w cztery kategorie: 18–25, 25–44, 45–64 i ≥ 65 lat. Wszystkie pozostałe zmienne kategoryczne zostały podsumowane przy użyciu częstości (n) i odsetka (%) z całkowitej liczby uczestników w każdej kohorcie. Zastosowano test chi-kwadrat do statystycznego porównania zmiennych kategorycznych.

Czas do VT i skumulowana częstość występowania zostały przeanalizowane przy użyciu estymatora Kaplana-Meiera, dla którego uczestnicy byli cenzurowani przy zmianie leczenia między lekami LTG i CTR, ostatniej dacie z dostępnym lekiem zdefiniowanym przez dni zaopatrzenia z najnowszego wydania lub końcu rocznej obserwacji, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Obserwacja pacjenta CTR trwała niezależnie od zmiany leku wśród leków kontrolnych.

Miarą związku był współczynnik ryzyka (HR). Obliczono HR i 95% przedział ufności [95CI] VT dla LTG versus CTR za pomocą modelu regresji proporcjonalnego ryzyka Coxa. Aby dostosować do potencjalnych czynników zakłócających, regresja wieloczynnikowa uwzględniała charakterystyki wyjściowe, które były istotnie różne (p < 0,05) jako współzmienne.

Oceniono wpływ SHD na ryzyko VT. Najpierw uwzględniono SHD jako część współzmiennej analizy regresji wieloczynnikowej z i bez wszystkich innych współzmiennych. Po regresji nastąpiło włączenie interakcji między SHD a LTG, co pozwoliło ocenić, czy wpływ LTG na początek VT różni się w zależności od wyjściowej SHD.

Przeprowadzono analizę wrażliwości z wykorzystaniem propensity score matching. Obliczono propensity score (PS) do otrzymania LTG versus komparatora za pomocą regresji logistycznej, gdzie wszystkie charakterystyki wyjściowe były oceniane jako regresory w procesie selekcji krokowej z p < 0,15 jako kryterium selekcji. Uczestnicy LTG i CTR byli dokładnie dopasowani na podstawie grupy wiekowej, płci i kalipera propensity score wynoszącego 0,2 razy zakres odchylenia standardowego.

Jakie wyniki wskazują na ryzyko tachykardii komorowej?

Trzy kohorty analityczne dla BPD, PSZ i GTSZ składały się odpowiednio z 367 445 (153 852 LTG i 213 593 CTR), 35 246 (10 275 LTG i 24 971 CTR) i 23 366 (5 860 LTG i 17 506 CTR) uczestników spełniających wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia. W kohortach BPD, PSZ i GTSZ, uczestnicy LTG byli młodsi niż uczestnicy CTR, z odpowiednim średnim wiekiem w latach (SD) wynoszącym 37,5 (13,6) vs. 40,9 (15,7), 41,3 (16,1) vs. 46,3 (17,5) i 36,8 (15,6) vs. 42,5 (17,6), oraz nieco częściej byli to kobiety (69,7% vs. 59,9% BPD, 60,6% vs. 56,2% PSZ i 60,0% vs. 53,2% GTSZ).

Chociaż profile chorób współistniejących pokazują, że uczestnicy byli ogólnie zdrowi, kohorta LTG miała niższe ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu do kohorty CTR. Odsetek uczestników z historią ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI), zastoinowej niewydolności serca (CHF), choroby naczyń obwodowych, nadciśnienia tętniczego i hipercholesterolemii był niższy w kohorcie LTG w porównaniu do kohorty CTR, z silną istotością statystyczną (p < 0,01) we wszystkich trzech grupach diagnostycznych. Częstość występowania SHD była znacząco niższa wśród kohort LTG niż kohort CTR. Odpowiednio, uczestnicy LTG byli mniej skłonni do przepisywania ACEi, ARB, BB, NDHP-CCB i statyn niż uczestnicy CTR.

Skumulowana częstość występowania VT w ciągu 12 miesięcy wśród LTG wynosiła 0,79%, 0,76% i 0,93% w kohortach BPD, PSZ i GTSZ, odpowiednio, wyższa niż szacunki z kohorty CTR (wartość p z testu log-rank) wynoszące 0,68% (0,0096), 0,58% (0,1245) i 0,40% (0,0092). Różnica w skumulowanej częstości występowania skutkowała surowym współczynnikiem ryzyka (HR) [95CI] VT dla LTG versus CTR wynoszącym 1,270 dla BPD [1,079–1,495], 1,381 [0,913–2,087] dla PSZ i 1,245 [0,647–2,396] dla GTSZ. Po statystycznym dostosowaniu za pomocą modelu regresji wieloczynnikowej, ryzyko VT wśród LTG w BPD, ale nie w PSZ lub GTSZ, HR [95CI] wynosiło 1,326 [1,122–1,568] dla BPD, 1,403 [0,920–2,138] dla PSZ i 1,180 [0,607–2,295] dla GTSZ.

Analiza wykazała również wzrost ryzyka VT w przypadku strukturalnej choroby serca (SHD). Przy SHD jako pojedynczej współzmiennej LTG vs. CTR, HR [95CI] wynosił 1,878 [1,339–2,635] dla BPD, 1,393 [0,802–2,417] dla PSZ, 1,931 [0,937–3,981] dla GTSZ. SHD była pozytywnie związana z początkiem VT, ale 95CI zaczęło przekraczać wartość zerową, gdy SHD była częścią pełnego modelu regresji wieloczynnikowej z odpowiednim HR [95CI] wynoszącym 1,538 [1,011–2,341], 1,539 [0,752–3,149], 2,056 [0,775–5,45]. Analiza uwzględniająca termin interakcji wykazała silną pozytywną, ale statystycznie nieistotną różnicę wpływu SHD na LTG versus CTR (HR [95CI] wynoszący 1,615 [0,819–3,183] dla BPD, 1,35 [0,396–4,606] dla PSZ i 1,789 [0,319–10,031] dla GTSZ.

W analizie wrażliwości utworzono dopasowaną kohortę z 148 645, 10 275 i 5 855 par dla BPD, PSZ i GTSZ. Wskaźnik początku VT był wyższy wśród osób narażonych na LTG w porównaniu do komparatorów, z 365-dniowymi szacunkami skumulowanej częstości występowania wynoszącymi 0,60 vs. 0,51% (test log-rank, p = 0,0173) w BPD, 0,76 vs. 0,67% (test log-rank, p = 0,1323) w PSZ i 0,54 vs. 0,21% (test log-rank, p = 0,3987) w kohorcie GTSZ. Odpowiednie HR [95CI] dla LTG versus CTR przy 12-miesięcznej obserwacji wynosiły 1,243 [1,039–1,487] dla BPD, 1,477 [0,886–2,462] dla PSZ i 1,427 [0,622–3,271] dla GTSZ.

Jak LTG oddziałuje na mechanizmy przewodzenia komór?

LTG ma odmienną kinetykę wyłączania, która przy podwyższonym rytmie serca może prowadzić do nadmiernej blokady I_Na. W związku z tym wyższe stężenia LTG z większym powinowactwem do I_Na mogą przyczyniać się do zwiększonego fenotypu arytmogennego u pacjentów z BPD. Nasze odkrycie zwiększenia związanej z LTG VT u dorosłych uczestników z BPD bez strukturalnej choroby serca mogło być maskowane w czasie przez dużą liczbę samobójstw zarejestrowanych w BPD. BPD ma najwyższy wskaźnik samobójstw ze wszystkich zaburzeń psychiatrycznych i jest około 20-30 razy wyższy niż w populacji ogólnej.

LTG u uczestników bez strukturalnej choroby serca jest nowym odkryciem, biorąc pod uwagę, że zdrowe osoby poddawane testom QT nie wykazały zmian w czasie trwania QRS, ale wydłużenie QRS powinno być uznane za czynnik ryzyka tachykardii komorowej związanej z LTG. Toksyczne stężenia LTG (tj. 7-10-krotnie wyższe niż stężenia terapeutyczne) były związane z wydłużeniem QRS i/lub rozwojem utrwalonej tachykardii komorowej. LTG wykazuje właściwości zależnej od użycia blokady kanałów sodowych bramkowanych napięciem, co potwierdza, że szybkie rytmy serca (np. podczas wysiłku) mogą być związane z ryzykiem tachykardii komorowej przy ludzkich stężeniach fizjologicznych.

Poza dostępnością kanałów sodowych, spowolnienie przewodzenia komorowego jest częściowo determinowane przez opór w połączeniach wewnątrzkomórkowych, czyli złączach szczelinowych, między kardiomiocytami. Komorowe złącza szczelinowe są tworzone przez białka koneksynowe, przy czym koneksyna izoforma-43 jest dominującym białkiem u ludzi. W badaniach ludzkich złącz szczelinowych serca z wykorzystaniem testu transferu barwnika “parachute assay” do określenia wartości IC₅₀ dla związków, stwierdzono, że LTG rozłącza koneksynę izoformę-43 przy klinicznie istotnych stężeniach. Ta aktywność jest związana ze skłonnością do spowolnienia przewodzenia komorowego i może być zależna od bezpośredniego rozłączania złącz szczelinowych lub od mechanizmów efaptycznych niezwiązanych ze złączami szczelinowymi. W ten sposób LTG, potężny bloker Na_v1.5, może również rozłączać koneksynę 43, tym samym heterogenicznie spowalniając prędkość przewodzenia komorowego, powodując tachykardię komorową.

Potencjalny związek między LMG a VT pozostaje niejasny. Metaanaliza 26 badań z 24 962 pacjentami, z których 2326 było użytkownikami LMG, nie wykazała pozytywnej korelacji między lamotryginą a nieprawidłowościami EKG lub nagłą śmiercią. Duńskie populacyjne badanie kohortowe ponad 90 000 pacjentów nie wykazało związku między LMG a zaburzeniami przewodzenia serca u osób bez wcześniejszej chorobowości sercowej lub śmiertelnością z wszystkich przyczyn przy istniejących wcześniej schorzeniach sercowych. Dodatkowo, retrospektywne, zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne 101 przypadków nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce (SUDEP) i 199 żyjących kontroli z padaczką doszło do wniosku, że LMG jest mało prawdopodobne, aby było związane ze zwiększonym długoterminowym ryzykiem SUDEP.

W przeciwieństwie do tego, retrospektywne badanie z 96 starszymi pacjentami szpitala Veteran Affairs (VA) wykryło nieprawidłowości w EKG u 7 pacjentów, potencjalnie związane z LMG. Warto zauważyć, że Aboukaoud i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie farmakovigilancji z wykorzystaniem bazy danych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) w celu zbadania potencjalnego związku między stosowaniem LMG a arytmiami. W 2917 przypadkach, stosowanie LMG było związane z nieistotnie wyższym ryzykiem zatrzymania akcji serca, szczególnie u pacjentów, którym przepisano lek ze wskazań psychiatrycznych. Ten wynik może być spowodowany niską częstością występowania VT w populacji ogólnej (< 1%) oraz małą liczbą zdarzeń i wielkością efektu. Niedawne badanie kohortowe obserwacyjne ponad 140 000 pacjentów potwierdziło silny związek między lamotryginą a ryzykiem VT. Co ważne, pacjenci leczeni LMG byli narażeni na ryzyko VT, niezależnie od SHD.

Jakie ograniczenia i wyzwania interpretacyjne stoją przed badaniami LTG?

Interpretując nasze wyniki, czytelnicy powinni być świadomi kilku ograniczeń. Po pierwsze, VT jest skorelowana ze śmiertelnością, ale nie byliśmy w stanie powiązać śmiertelności z zapisów roszczeń z aktami zgonu. W związku z tym wykryta VT mogła podlegać błędowi przeżywalności, co wymaga określenia, a wielu pacjentów, którzy już mają VT, może nie mieć szansy na zgłoszenie tego stanu, co prawdopodobnie miało znaczący wpływ na pomiar związku. Po drugie, nasze badanie podlega wielkości zdarzenia. Aby określić istotność statystyczną LTG versus CTR i jej interakcję z charakterystyką wyjściową, wymagana jest wystarczająca liczba zdarzeń i bezwzględna różnica. Ponieważ nasze szacunki skumulowanej częstości występowania VT były mniejsze niż 1% w trzech kryteriach diagnostycznych, interpretacja statystyczna jest ograniczona przez małą liczbę zdarzeń i wielkość efektu.

Badanie to dostarcza ogólnego wglądu w pozytywny związek między stosowaniem LTG a VT w rzeczywistych warunkach. Związek LTG-VT był klinicznie i statystycznie istotny u dorosłych uczestników z BPD. Mimo ograniczonej istotności statystycznej, pozytywny związek LTG-VT jest powszechny we wszystkich schorzeniach padaczkowych. SHD ma zauważalny zwiększony wpływ na częstość występowania początku VT.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie populacyjne wykazało istotny związek między stosowaniem lamotryginy (LTG) a występowaniem tachykardii komorowej (VT), szczególnie u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Skumulowana częstość występowania VT w ciągu 12 miesięcy była wyższa u pacjentów przyjmujących LTG w porównaniu do grupy kontrolnej. Szczególnie wysokie ryzyko zaobserwowano u osób ze strukturalną chorobą serca. Mechanizm działania LTG obejmuje blokadę kanałów sodowych i może wpływać na przewodzenie w mięśniu sercowym, zwłaszcza przy podwyższonym rytmie serca. Badanie objęło dużą grupę pacjentów i mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wskazuje na konieczność zachowania ostrożności przy przepisywaniu LTG, szczególnie u pacjentów z istniejącymi schorzeniami kardiologicznymi. FDA wydała ostrzeżenie dotyczące właściwości antyarytmicznych LTG w stężeniach terapeutycznych.