Jak flunitrazepam zwiększa ryzyko wysypki przy terapii lamotryginą?

Jak LTG łączy rolę terapeutyczną z ryzykiem wysypki?

W przedstawionym badaniu przeprowadzono kompleksową analizę wpływu flunitrazepamu (FNZ) na ryzyko wystąpienia wysypki wywołanej przez lamotryginę (LTG). Badanie obejmowało analizę danych z globalnej bazy farmakowigilancji VigiBase, retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne oraz prospektywne badanie obserwacyjne.

Lamotrygina (LTG) jest skutecznym lekiem profilaktycznym w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych i jest stosowana w leczeniu różnych zaburzeń psychiatrycznych. Ponadto jest lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania, terapią pierwszego rzutu w leczeniu napadów ogniskowych u dzieci i dorosłych, wykazując skuteczność również przeciwko napadom uogólnionym. LTG jest mniej teratogenna i preferowana dla dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym. Biorąc pod uwagę te cechy, LTG odgrywa kluczową rolę w leczeniu chorób psychiatrycznych i neurologicznych. Pomimo korzyści terapeutycznych, LTG wiąże się z ciężkimi reakcjami skórnymi (SCAR), takimi jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, które w rzadkich przypadkach mogą zagrażać życiu.

Jakie czynniki zwiększają ryzyko SCAR?

Czynniki związane z SCAR u pacjentów przyjmujących LTG obejmują jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego (VPA), dawki przekraczające protokół, wiek poniżej 13 lat, historię wysypki po innych lekach przeciwpadaczkowych oraz okres pierwszych 8 tygodni leczenia LTG. Jednym z tych czynników, wysokie stężenie LTG we wczesnych stadiach podawania, jest związane z rozwojem wysypek. LTG jest metabolizowana głównie przez UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) do N2-glukuronidu LTG. VPA jest inhibitorem UGT, a jego jednoczesne stosowanie zmniejsza całkowity klirens LTG i zwiększa jej okres półtrwania. W rezultacie VPA zwiększa stężenie LTG i ryzyko wysypki; dlatego w przypadku stosowania w połączeniu z VPA, dawka początkowa LTG powinna być znacznie niższa niż zwykła dawka.

Analiza danych z VigiBase, światowej bazy danych farmakowigilancji Światowej Organizacji Zdrowia, objęła 108 962 przypadków związanych z LTG. Wśród pacjentów przyjmujących LTG, 1,93% zgłosiło ciężkie reakcje skórne (SCAR). Analiza wykazała, że jednoczesne stosowanie LTG z kwasem walproinowym (VPA) (ROR 1,48; 95% CI 1,18-1,85), flunitrazepamem (ROR 8,12; 95% CI 6,05-10,92) oraz nitrazepamem (ROR 2,98; 95% CI 1,80-4,94) znacząco zwiększyło ryzyko wystąpienia SCAR związanych z LTG.

Czy badania kliniczne potwierdzają interakcje lekowe?

W retrospektywnym badaniu kliniczno-kontrolnym przeanalizowano dane 270 pacjentów leczonych LTG w dwóch japońskich ośrodkach medycznych w latach 2009-2019. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: przyjmujący LTG bez FNZ (214 osób) oraz przyjmujący LTG z FNZ (56 osób). Wysypka wystąpiła u 58 z 270 pacjentów, przy czym jej częstość była znacząco wyższa w grupie LTG z FNZ (33,9%) w porównaniu do grupy LTG bez FNZ (18,2%). Po zastosowaniu metody dopasowania według skłonności (propensity score matching) w celu zrównoważenia czynników wpływających na ryzyko wystąpienia wysypki, uzyskano 52 pary pacjentów. Analiza wykazała, że wysypka występowała istotnie częściej w grupie LTG z FNZ (36,5%) niż w grupie LTG bez FNZ (15,4%).

W badaniu retrospektywnym średni czas obserwacji wynosił 17,4 ± 8,90 tygodni. W grupie LTG z FNZ, 87,5% (49 z 56) pacjentów przyjmowało FNZ rutynowo przed snem, a 12,5% (siedmiu z 56) przyjmowało FNZ w razie potrzeby. Większość wysypek miała łagodny przebieg, ale jeden pacjent z ciężkim przypadkiem wymagał przyjęcia na oddział intensywnej terapii i leczenia steroidami. Istotne różnice między grupami dotyczyły częstości występowania wysypek, wieku i rozpoznania.

Prospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzono na 16 pacjentach przyjmujących LTG w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (9 osób w grupie LTG bez FNZ, 7 osób w grupie LTG z FNZ). Stosunek stężenia do dawki (C/D) LTG był znacząco wyższy w grupie LTG z FNZ (mediana 2,60 μg/ml na mg/kg) niż w grupie LTG bez FNZ (mediana 1,67 μg/ml na mg/kg). Stosunek N2-glukuronidu do LTG, odzwierciedlający metabolizm LTG, wykazywał tendencję do obniżenia w grupie LTG z FNZ (0,30) w porównaniu z grupą LTG bez FNZ (0,51), co sugeruje spowolnienie metabolizmu LTG przez FNZ.

W badaniu prospektywnym dawka FNZ w grupie LTG z FNZ mieściła się w zakresie wskazań do leczenia, z medianą 1,00 mg/dobę (IQR, 1,00-2,00 mg/dobę). Ponadto stężenie FNZ w surowicy wynosiło 3,28 ng/ml (2,20-4,84 ng/ml). Nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce pacjentów między grupami w badaniu prospektywnym.

Jak FNZ wpływa na metabolizm LTG i co to oznacza dla terapii?

LTG jest metabolizowana głównie przez UGT1A4, ale w jej metabolizmie uczestniczą również inne izoformy UGT, takie jak UGT1A3, UGT2B7 i UGT2B10. Mechanizm, przez który VPA zwiększa stężenie LTG, obejmuje hamowanie UGT2B7 i 2B10. Niektóre doniesienia wskazują, że FNZ hamuje UGT. Na przykład wykazano, że FNZ wykazuje silne konkurencyjne hamowanie aktywności UGT morfiny w wątrobie szczura. Inne badanie wykazało, że FNZ hamował glukuronidację 3′-azydo-3′-deoksytymidyny w wątrobie ludzkiej. Ponadto FNZ hamował UGT2B7 in vitro podobnie jak VPA.

Mechanizm wysypki wywołanej przez LTG nie jest w pełni poznany, ale wcześniejsze badania sugerowały udział szlaków sulfotransferazy, samej LTG, limfocytów T specyficznych dla leku oraz ludzkiego antygenu leukocytarnego. Szybki wzrost stężenia LTG we wczesnych etapach podawania jest związany z rozwojem wysypki. Ponieważ jednoczesne stosowanie VPA zwiększa stężenie LTG, dawka LTG jest kontrolowana, aby zapobiec wystąpieniu wysypki.

Różnice w ROR między benzodiazepinami (FNZ i nitrazepam zwiększały ROR SCAR, podczas gdy diazepam, klonazepam i lorazepam nie) mogą być spowodowane różnym stopniem hamowania UGT i różnymi rodzinami enzymów UGT. Jednak nie przeprowadzono badań in vitro bezpośrednio porównujących efekty hamowania UGT wśród benzodiazepin i badających wpływ FNZ na metabolizm LTG.

Ograniczeniami badania były: brak możliwości oceny ryzyka wysypki przy jednoczesnym stosowaniu nitrazepamu ze względu na małą liczbę pacjentów; brak analizy polimorfizmów genów UGT; włączenie tylko pacjentów japońskich, co ogranicza możliwość generalizacji wyników na inne grupy etniczne; oraz brak możliwości prospektywnego zbadania wpływu stężenia LTG we wczesnym okresie podawania na ryzyko wysypki.

Badanie to jest pierwszym, które wyraźnie wykazało interakcję LTG z lekiem innym niż VPA. Biorąc pod uwagę, że FNZ jest silną benzodiazepiną stosowaną jako lek nasenny, wyniki te mają implikacje dla wyboru leku nasennego u pacjentów otrzymujących LTG. Przy jednoczesnym stosowaniu LTG z FNZ dawkowanie LTG powinno być starannie dostosowane, aby zapobiec wysypce.

Podsumowanie

Przeprowadzone badania ujawniły istotny wpływ flunitrazepamu (FNZ) na zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji skórnych (SCAR) u pacjentów przyjmujących lamotryginę (LTG). Analiza danych z bazy VigiBase wykazała, że jednoczesne stosowanie LTG z FNZ zwiększa ryzyko SCAR ponad ośmiokrotnie. Badanie kliniczno-kontrolne potwierdziło te obserwacje, pokazując wyższą częstość występowania wysypki w grupie przyjmującej kombinację LTG z FNZ (33,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej tylko LTG (18,2%). Mechanizm tej interakcji polega na hamowaniu przez FNZ enzymów UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), co prowadzi do spowolnienia metabolizmu LTG i wzrostu jej stężenia we krwi. Jest to pierwsza udokumentowana interakcja LTG z lekiem innym niż kwas walproinowy, co ma istotne znaczenie dla praktyki klinicznej i wymaga szczególnej uwagi przy doborze dawkowania LTG u pacjentów przyjmujących jednocześnie FNZ jako lek nasenny.